Az SGLT2-gátlók szív- és érrendszeri előnyeinek vizsgálata
US Pharm . 2022;47(11):17-22.
ABSZTRAKT: A nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlók azt a proximális tubulust célozzák meg, ahol az SGLT2 receptor található. A receptor blokkolásával a glükóz a vizeleten keresztül kiszorul a szervezetből, és többé nem tud visszaszívódni a szervezetbe. Ateroszklerotikus szív- és érrendszeri betegségben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az SGLT2-gátlók hatásosnak bizonyultak az általános morbiditás és mortalitás csökkentésében. Bár az SGLT2-gátlók szív- és érrendszeri betegségeket segítő hatásának közvetlen mechanizmusa nem ismert, az előnyöket az adatok mutatják. Az SGLT2-gátlókat eredetileg 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél engedélyezték; néhányukat azonban mára jóváhagyták a végstádiumú vesebetegség, a szív- és érrendszeri halálozás és a kórházi kezelés kockázatának csökkentésére. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a vulvovaginális candidiasis nőknél és a húgyúti fertőzések.
Az elmúlt néhány évben megnövekedett a nátrium-glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlók alkalmazása cukorbetegségben szenvedő és nem szenvedő betegeknél. Az SGLT2-gátlókat eredetileg cukorbetegségben szenvedő betegek glikémiás kontrolljára engedélyezték. 1 A jelenleg piacon lévő SGLT2 gátlók a következő nyelven jelennek meg: ASZTAL 1 , és a terápia előnyeit a 2. TÁBLÁZAT . 2-6 Az SGLT2-gátlók működési mechanizmusa az, hogy blokkolja az SGLT2 receptort a proximális tubulusban, hogy megakadályozza a glükóz visszaszívódását a szervezetbe. Ezért a glükóz a vizelettel ürül. 7 Mivel a glükóz elég kicsi ahhoz, hogy áthaladjon a glomeruluson, általában a vizelettel ürül ki, ha nem szívódik fel újra a tubulus falában lévő sejteken keresztül. Ez a rendszer elkezd lebomlani azoknál az egyéneknél, akiknél megemelkedett a vércukorszint, ami glucosuriát eredményez.
A vesesejtek glükóz visszaszívásának részleteit az 1980-as években fedezték fel a patkányvesetubulusok glükóztranszportjának különbségeinek azonosítása révén. A kutatók azonosították a bélben található glükóz transzport fehérje génjét, amely az SGLT-ekhez tartozik. A bélben lévő fehérjét SGLT1-nek nevezték el, és miután felfedeztek egy második, közeli rokon fehérjét, az SGLT2 nevet kapta. Az SGLT2 a tubulus elején található, és nagy kapacitású glükóztranszporter (90%), összehasonlítva az SGLT1-gyel, amely később található a tubulusban, és kis kapacitású transzporter (10%). 7 Az elmúlt néhány év tanulmányai más betegségek, például krónikus vesebetegség (CKD), szívelégtelenség (HF) és atheroscleroticus kardiovaszkuláris betegség (ASCVD) összefüggésében kezdték el ezeket vizsgálni. A szív- és érrendszeri előnyökre és a vesére vonatkozó előnyökre vonatkozó közelmúltbeli eredmények pozitív eredményeket mutattak az SGLT2-gátlók esetében. Jelenleg négy gyógyszer van márkanév alatt a piacon: dapagliflozin (Farxiga), canagliflozin (Invokana), empagliflozin (Jardiance) és ertugliflozin (Steglatro). Az FDA által jóváhagyott első SGLT2 inhibitor az Invokana volt 2013 márciusában. 7 A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták a szív- és érrendszeri előnyök lehetséges mechanizmusait, beleértve a korai natriurézist, amely csökkent plazmatérfogathoz, megnövekedett hematokrithoz és alacsonyabb vérnyomáshoz, valamint az általános érrendszeri működés javításához vezet.
Az SGLT2-gátlók alkalmazása miatt fellépő mellékhatások közé tartozik a vulvovaginális candidiasis a nők 10–15%-ánál, a gyakori húgyúti fertőzések (UTI) az összes beteg körülbelül 8%-ánál, az alsó végtag amputációja a betegek körülbelül 2,7%-ánál, és megnövekedett a törések kockázata a kanagliflozint szedő betegek 1,5%-ánál. 8-11 A monitorozási paraméterek közé tartozik a vesefunkció (kiindulási és időszakosan végig), vérnyomás, térfogati állapot (elektrolitok, hematokrit), glikémiás indexek (A1C, vércukorszint), valamint a diabéteszes ketoacidózis jelei és tünetei (hányinger, hányás, rossz közérzet).
Jelentős mennyiségű kutatást végeztek az SGLT2-gátlók biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére. Újabb bizonyítékok, amelyek alátámasztják az SGLT2-gátlók alkalmazását cukorbetegeknél és nem cukorbetegeknél, többek között a DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, EMPEROR-Preserved és EMPEROR-Reduced vizsgálatok. 12-14
IDŐNYILATKOZATOK 58
A 2021-es DECLARE-TIMI 58 vizsgálat a dapagliflozin szív- és érrendszeri, vese- és metabolikus előnyeit vizsgálta a placebóval szemben. 12 Különböző kohorszokra bontották, beleértve az elsődleges kardiovaszkuláris prevenciós csoportot, amely az ASCVD-ben szenvedő betegek várható előnyeit vagy a többszörös kockázati tényezővel (MRF) szenvedő, magas kockázatú betegek elsődleges prevencióját vizsgálja. Az elsődleges kimenetel az események súlyosbodását vizsgálta, beleértve a kardiovaszkuláris halálozást/hipertóniás szívelégtelenséget (CVD/HHF), valamint a jelentősebb nemkívánatos kardiovaszkuláris eseményeket (beleértve a CVD-t, a miokardiális infarktust és az ischaemiás stroke-ot). A dapagliflozinnal kezelt MRF-ben szenvedő betegeknél csökkent a CVD/HHF kockázata, és ez nem különbözött az ASCVD-ben szenvedő betegekétől. Ez azt jelenti, hogy a dapagliflozint szedő betegek proaktív kardiovaszkuláris viselkedése nőtt a dapagliflozint nem szedő betegekhez képest.
DAPA-HF
A DAPA-HF egy III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyben 4744, New York Heart Association II., III. vagy IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő, 40%-os ejekciós frakcióban szenvedő beteget véletlenszerűen osztottak be napi 10 mg dapagliflozin kezelésre (2372 beteg). vagy placebo (2371 beteg). 13 Az elsődleges kimenetel a szívelégtelenség romlása vagy a szív- és érrendszeri okok miatti halálozás volt, ami a dapagliflozin-csoportban a betegek 16,3%-ánál, a placebocsoportban pedig 21,2%-nál fordult elő. P <.001). A másodlagos kimenetelek közé tartozott a szívelégtelenség vagy a kardiovaszkuláris halálozás miatti kórházi kezelés, a vesefunkció romlása (az eGFR tartós 350%-os csökkenése, végstádiumú vesebetegség vagy vesehalál) és bármilyen okból bekövetkezett halálozás. A szívelégtelenség miatti kórházi kezelés a dapagliflozin-csoport 9,7%-a volt, szemben a placebo-csoport 13,4%-ával. A dapagliflozinnal kezelt betegek 9,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 11,5%-ánál fordult elő szív- és érrendszeri eredetű halálozás. A dapagliflozin-csoportban a betegek 11,6%-a, a placebocsoportban pedig 13,9%-a halt meg bármilyen okból (kockázati arány [HR] 0,83; 95% CI, 0,71-0,97). Összefoglalva, a dapagliflozint szedő betegek jobb eredményeket értek el az egyes kimeneti kategóriákban.
CSÁSZÁR-megőrzött
Az EMPEROR-Preserved vizsgálat egy kettős vak vizsgálat volt, amelyben 5988, II-IV. osztályú szívelégtelenségben szenvedő, több mint 40%-os ejekciós frakcióban szenvedő beteget randomizáltak napi egyszeri 10 mg empagliflozin vagy placebó kezelésre. 14 Ezt a vizsgálatot azért végezték, hogy értékeljék az empagliflozin SGLT2-t gátló hatását a szívelégtelenség kimenetelére a megőrzött ejekciós frakcióval (HFpEF) rendelkező szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az elsődleges eredmény a kardiovaszkuláris halálozás vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés összetettsége volt. Az elsődleges kimenetel az empagliflozin-csoport 13,8%-ánál, a placebo-csoport 17,1%-ánál következett be. P <.001). A szívelégtelenség miatti kórházi kezelés az empagliflozin-csoport 8,6%-ánál és a placebocsoport 11,8%-ánál fordult elő. Az empagliflozin-csoportban 7,3%-ban, a placebocsoportban pedig 8,2%-ban fordult elő szív- és érrendszeri eredetű halálozás. A szívelégtelenség miatti kórházi kezelések száma alacsonyabb volt az empagliflozin-csoportban, mint a placebo-csoportban. P <.001). Az empagliflozinnal végzett SGLT2-gátlás 21%-kal csökkentette a szív- és érrendszeri halálozás vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés relatív kockázatát.
CSÁSZÁR-Csökkentett
Az EMPEROR-Reduced vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyben 18 év feletti, krónikus szívelégtelenségben (II., III. vagy IV. funkcionális osztály) szenvedő betegeket értékeltek 40 GBP bal kamrai ejekciós frakcióval. Az elsődleges eredmény a szívelégtelenség miatt elbírált szív- és érrendszeri betegség vagy kórházi kezelés összetettsége volt. Az elsődleges kimenetel az empagliflozinnal kezelt betegek 19,4%-ánál és a placebóval kezelt betegek 24,7%-ánál következett be. P <.001). Az empagliflozin hatása az elsődleges kimenetelre minden alcsoportban konzisztens volt, beleértve a kiinduláskor cukorbetegségben szenvedő és nem cukorbetegeket is. A szív- és érrendszeri betegségek kockázata 8%-kal csökkent az empagliflozin-csoportban a placebóval összehasonlítva. tizenöt
A fenti tanulmányok, amelyeket a 3. TÁBLÁZAT , azt mutatják, hogy az SGLT2-gátlók alkalmazása a CVD/HHF kockázatának csökkenésével, a szívelégtelenség súlyosbodásának, a szív- és érrendszeri okok miatti halálozással és a kórházi kezeléssel jár együtt. 12-15 Ezért az SGLT2-gátlók használatát az irányelveknek megfelelően kell javasolni.
Irányelvek
A közös ajánlások a DAPA-HF-et és az EMPEROR-HF-et említik a gyógyszerosztály előnyeinek bizonyítékaként a szívelégtelenség különböző stádiumaiban. Ezen túlmenően, a 2022-es AHA/ACC/HFSA irányelvek szerint a csökkent ejekciós frakcióval (HFrEF) szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegek ajánlott, iránymutatás szerinti orvosi terápiája az SGLT2-gátlók alkalmazása. A legújabb ajánlás szerint a tünetekkel járó krónikus HFrEF-ben szenvedő betegeknél az SGLT2 gátló 1A ajánlás a kórházi kezelések és a kardiovaszkuláris mortalitás csökkentésére. Ez az útmutató kifejezetten hivatkozik a DAPA-HF és az EMPEROR-Reduced vizsgálatokra, amelyek a dapagliflozin és az empagliflozin alkalmazásának előnyeit mutatják 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő vagy anélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Betegek, akiknek becsült glomeruláris filtrációs rátája <20 ml/perc/1,73 m két empagliflozin és <30 ml/perc/1,73 m két dapagliflozin esetében nem ajánlott ezt a terápiát kapni. Ezen új terápiák HFrEF-ben történő alkalmazásának előnye a minimális mellékhatások, a közepes gazdasági érték és az általános mortalitás megelőzése. 9 Az FDA 2017 májusában jóváhagyta a dapagliflozin használatát HFrEF-ben szenvedő felnőtt betegeknél. Az FDA 2021 augusztusában jóváhagyta az empagliflozint HFrEF-ben szenvedő felnőttek kezelésére is. A közelmúltban, 2022 februárjában az FDA jóváhagyta az empagliflozin használatát HFpEF-ben. A jóváhagyás a HFrEF-hez hasonlóan csökkenti a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát és a kórházi kezelések számát. Ez a döntés az EMPEROR-Preserved vizsgálat adatain alapult. 16 A fentiek szerint a DECLARE-TIMI 58 vizsgálat jobban megvizsgálta a dapagliflozin alkalmazását ASCVD-ben szenvedő betegeknél. Bár az ASCVD-re nem kaptak külön jóváhagyást, a DECLARE-TIMI 58 adatai a MACE kockázatának csökkenését mutatták szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél. A szív- és érrendszeri megbetegedések kockázatának csökkenése közvetlenül a HHF csökkenése miatt következett be, kiegészítve azokkal az adatokkal, amelyek alátámasztják a szívelégtelenségben szenvedő betegek SGLT2-gátló alkalmazását, csökkentve a szív- és érrendszeri eredetű mortalitás kockázatát. 17-19
Az SGLT2-gátlókkal végzett különböző vizsgálatok eredményei alapján egyértelmű, hogy használatuk szív- és érrendszeri előnyökkel jár. Bár a szív- és érrendszeri előnyök kimutatásának mechanizmusa nem világos, egyre több irodalom áll rendelkezésre a kapcsolat jobb megértéséhez.
Gyógyszerészként fontos, hogy naprakész legyen az új gyógyszerekkel és javallatokkal kapcsolatban. A terápia kiválasztása a betegtényezők alapján vezérelhető 3. TÁBLÁZAT és 1.ÁBRA . 6 Mivel az SGLT2-gátlók egyre népszerűbbé válnak a cukorbetegek körében, fontos megérteni e gyógyszerek alternatív előnyeit, hogy közölni lehessen őket a pácienssel. Sok 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnek ASCVD vagy HF is van. Hasznos lehet a betegek tablettaterhének csökkentésében, ha több betegséget is megcéloz egy gyógyszerrel. Ezenkívül a napi egyszeri adagolás és a minimális mellékhatások mellett az SGLT2-gátló egy lehetséges bizonyítékokon alapuló lehetőséggé válik. Az SGLT2-inhibitorokkal együtt járó szív- és érrendszeri védőhatás nagymértékben befolyásolhatja a morbiditás és mortalitás idővel csökkenését ebben a betegpopulációban. Fontos elmagyarázni a betegeknek, hogy az SGLT2-inhibitorok hogyan hathatnak védőanyagként számos szerv, köztük a szív és a vesék számára.
A lehetséges mellékhatásokkal kapcsolatos tanácsadás fontos, amikor a betegek elkezdik szedni ezeket a gyógyszereket. Az SGLT2-gátlók mellékhatásai közé tartoznak a gyakori húgyúti fertőzések, a vulvovaginális candidiasis és az akut vesekárosodás. Bár az SGLT2-gátlók nem gyógyítóak az ilyen betegségben szenvedő betegek számára, az SGLT2-gátlók egy másik lehetőség ezeknek a krónikus állapotoknak a kezelésére. Jelenleg ezek a gyógyszerek csak márkásan kaphatók, és sok beteg számára drágák lehetnek. Azonban ezeknek a gyógyszereknek az előnyei sok esetben meghaladhatják a rendkívüli költségeket, és fontos, hogy megfelelően tájékoztassuk a betegeket az SGLT2-gátlókkal kapcsolatos pozitív eredményekről.
Következtetés
Összességében az SGLT2-inhibitorokat egyre gyakrabban alkalmazzák szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek kezelésére, cukorbetegséggel vagy anélkül. A jelenlegi vizsgálati adatok azt mutatják, hogy az SGLT2-gátlók csökkenthetik a szívelégtelenségben és az ASCVD-ben szenvedő betegek morbiditását és mortalitását. A mellékhatások minimális előfordulása, a napi egyszeri adagolás és az orális készítmények a betegek körében is népszerű választássá teszik őket. Bár nem ismert a pontos mechanizmus, hogy az SGLT2-gátlók hogyan lehetnek előnyösek a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek számára, előnyeik még mindig meghaladják a lehetséges kockázatokat az általános populációban.
IRODALOM
1. Cowie MR, Fisher M. SGLT2 inhibitorok: a szív- és érrendszeri hatások mechanizmusai a glikémiás kontrollon túl. Nat Rev Cardiol . 2020;17(12):761-772.
2. UpToDate. Canagliflozin: gyógyszerinformációk. ASA monitor . 2021. www.uptodate.com/contents/canagliflozindrug-information?search=canagliflozin&source=panel_search_result&selectedTitle=1~36&usage_type=panel&kp_tab=drug_general&display_rank=1.
3. UpToDate. Dapagliflozin: gyógyszerinformáció. ASA monitor . 2021. www.uptodate.com/contents/dapagliflozindrug-information?search=dapagliflozin&topicRef=93590&source=related_link.
4. UpToDate. Empagliflozin: gyógyszerinformációk. ASA monitor. 2021;85(10):23-23. www.uptodate.com/contents/empagliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=1~4---1~4---empa&search=empagliflozin.
5. UpToDate. Ertugliflozin: gyógyszerinformáció. ASA monitor . 2021;85(10):23-23. www.uptodate.com/contents/ertugliflozin-drug-information?source=auto_suggest&selectedTitle=2~4---2~4---ert&search=ertugliflozin.
6. Az American Diabetes Association szakmai gyakorlati bizottsága. A glikémiás kezelés farmakológiai megközelítései: A cukorbetegség orvosi ellátásának standardjai – 2022. Cukorbetegség ellátása . 2021; 45 (1. kiegészítés): S125-S143.
7. Országos Diabétesz és Emésztő- és Vesebetegségek Intézete. A felfedezés története: SGLT2-gátlók: a vesék hasznosítása a cukorbetegség kezelésében. www.niddk.nih.gov/news/archive/2016/story-discovery-sglt2-inhibitors-harnessing-kidneys-help-treat-diabetes. Accessed September 2, 2022.
8. Hollander P, Liu J, Hill J és munkatársai. Az ertugliflozin a glimepiriddel összehasonlítva olyan 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, akiknél a metformin nem megfelelően kontrollált: a VERTIS SU randomizált vizsgálat. Diabetes Ther . 2018;9(1):193-207.
9. Clar C, Gill JA, Court R, Waugh N. Az SGLT2 receptor inhibitorok szisztematikus áttekintése kettős vagy hármas terápiában 2-es típusú cukorbetegségben. BMJ Open . 2012;2(5):e001007.
10. Watts NB, Bilezikian JP, Usiskin K, et al. A kanagliflozin hatása a törések kockázatára 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. J Clin Endocrinol Metab . 2016;101(1):157-166.
11. Ueda P, Svanström H, Melbye M és mtsai. Nátrium-glükóz kotranszporter 2 inhibitorok és a súlyos nemkívánatos események kockázata: országos regiszter alapú kohorsz vizsgálat. BMJ . 2018;363:k4365.
12. Furtado RHM, Raz I, Goodrich EL, et al. A dapagliflozin hatékonysága és biztonságossága 2-es típusú cukorbetegségben a kiindulási vérnyomás szerint: megfigyelések a DECLARE-TIMI 58 vizsgálatból. Keringés . 2022;145(21):1581-1591.
13. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE és társai. Dapagliflozin szívelégtelenségben és csökkent ejekciós frakcióban szenvedő betegeknél. N Engl J Med . 2019;381(21):1995-2008.
14. Anker SD, Butler J, Filippatos G és munkatársai. Empagliflozin szívelégtelenségben megőrzött ejekciós frakcióval. N Engl J Med . 2021;385(16):1451-1461.
15. Packer M, Anker SD, Butler J et al. Kardiovaszkuláris és vese kimenetelű empagliflozin szívelégtelenségben. N Engl J Med . 2020;383(15):1413-1424.
16. FDA. Az FDA a szívelégtelenségben szenvedő betegek szélesebb körében hagyja jóvá a kezelést. 2022. február 24. www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-treatment-wider-range-patients-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
17. Luo J, Feldman R., Rothenberger SD és munkatársai. A Medicare D rész programjában szereplő nátrium-glükóz kotranszporter 2 inhibitorok és glukagonszerű peptid 1 receptor agonisták lefedettsége, receptúra-korlátozásai és zsebköltségei. JAMA Netw Open . 2020;3(10):e2020969.
18. Campbell P. Az FDA jóváhagyja az empagliflozint szívelégtelenségben szenvedő felnőttek kezelésére. Gyakorlati kardiológia . 2022. február 24. www.practicalcardiology.com/view/fda-approves-empagliflozin-for-treatment-in-adults-with-heart-failure. Accessed October 24, 2022.
19. Melillo G. Az FDA jóváhagyja a dapagliflozint a szívelégtelenség kezelésére, ezzel új utat törve az SGLT2 versenyben. AJMC . 2020. május 6. www.ajmc.com/view/fda-approves-dapagliflozin-to-treat-heart-failure-breaking-new-ground-in-sglt2-competition. Accessed October 24, 2022.
A cikkben található tartalom csak tájékoztató jellegű. A tartalom nem helyettesíti a szakmai tanácsokat. A cikkben közölt információkra való hagyatkozás kizárólag a saját felelősségére történik.
