Kölcsönhatások a bélmikrobióta és a gyakori szív- és érrendszeri gyógyszerek között
US Pharm. 2023;48(2):18-21.
ÖSSZEFOGLALÁS: Az emberi mikrobiom különféle baktériumokból, gombákból, protozoonokból és vírusokból áll, amelyek befolyásolhatják a szájon át lenyelt gyógyszereket, vagy befolyásolhatják őket. A gasztrointesztinális traktusban található mikroorganizmusok különösen aktiválhatják, inaktiválhatják vagy módosíthatják az orális gyógyszereket toxikus metabolitokká, ami a gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének megváltozásához vezethet, ami hatással lehet a betegek ellátására. A farmakomikrobiomika, egy viszonylag új tudomány, amely a mikrobiota és a betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat foglalja magában, kulcsfontosságú lehet a betegek e gyógyszerekre adott válaszainak változatosságának megértésében. Egyes bélmikrobák kifejezetten befolyásolják számos általános szív- és érrendszeri gyógyszer farmakokinetikáját. A bélmikrobióma és a szív- és érrendszeri gyógyszerek közötti összetett kapcsolat feltárása elősegíti a gyógyszeres terápia személyre szabottabbá tételét, hogy minden beteg számára pozitív egészségügyi eredményeket érjünk el.
Olyan kicsik, hogy szabad szemmel láthatatlanok, a mikroorganizmusok az emberi test szinte minden részén jelen vannak, beleértve a gyomor-bélrendszert, a bőrt és a tüdőt. Ezeket a mikrobiotákat gyakran „láthatatlan szervnek” nevezik, mert részben felelősek az emésztésért, a vitaminszintézisért, a kórokozók elleni védekezésért és egyéb jótékony hatásokért. Az egészséges mikrobióta – amely több mikrobiális sejtet tartalmaz, mint a benne lakott emberi test – különféle baktériumok, gombák, protozoonok és vírusok széles skáláját tartalmazza, és összetételét az élet minden területe befolyásolja, beleértve a földrajzot és az étrendet is. 1 Bár az emberi mikrobiomot alkotó mikrobióta ismeretei az 1880-as évek közepére nyúlnak vissza, a mikrobák és a gazdaszervezetek közötti kapcsolatok szisztematikus vizsgálatára csak a közelmúltban került sor, az új genomiális elemzési technológiák elterjedését követően. Az egyik ilyen feltörekvő tanulmányi terület, farmakomikrobiomika , az ember mikrobiotája és a betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat tárja fel. 1
Bebizonyosodott, hogy különösen a bél mikrobiomája képes befolyásolni vagy befolyásolni számos gyakran felírt gyógyszert. 2 Az orálisan beadott gyógyszerek bejárják az emésztőrendszer hosszát, mielőtt elérnék a beleket, ahol végül felszívódnak a szisztémás keringésbe. Ahogy látható 1.ÁBRA , a gasztrointesztinális traktusban élő mikroorganizmusok aktiválhatják, inaktiválhatják vagy akár toxikus metabolitokká alakíthatják az orális gyógyszereket, ami a gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségének megváltozásához vezethet, ami hatással lehet a betegek ellátására. 3-8 Az általánosan használt gyógyszerek a mikrobiom bőségére és sokféleségére is hatással vannak, következésképpen befolyásolják az emésztést, a vitaminszintézist stb.
A mikrobióta köztudottan befolyásolja számos általános szív- és érrendszeri gyógyszer farmakokinetikáját. A nyugati étrend, amely jellemzően magas a feldolgozott élelmiszerekben, hajlamos arra, hogy növelje a páciens szív- és érrendszeri megbetegedésének kockázatát; emellett közvetlenül összefügg a dysbiosissal vagy a normál bélmikrobióta megzavarásával. 9 A nyugati étrend, a dysbiosis és a szív- és érrendszeri betegségek elterjedtsége miatt a szív- és érrendszeri gyógyszerek következetesen a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak az Egyesült Államokban. Ezért a kardiovaszkuláris gyógyszerek farmakomikrobiomikájának ismerete kulcsfontosságú lehet a betegek e gyógyszerekre adott válaszreakcióinak változatosságának megértéséhez.
Amlodipin és Nifedipin
Az amlodipin és a nifedipin kalciumcsatorna-blokkolók, amelyeket a magas vérnyomás kezelésére használnak. A bél mikroorganizmusok általi oxidációs reakciók során ezeket a szereket inaktív metabolitokká alakítják át, amelyek aztán a széklettel ürülnek ki. 4 Bár sok beteg terápiás hatást ér el ezekkel a gyógyszerekkel a dózis egy részének bakteriális inaktiválása ellenére, a közelmúltban végzett klinikai vizsgálatok azonosítottak néhány gyakori helyzetet, amelyek befolyásolhatják e gyógyszerek általános terápiás megközelítését.
Egy tanulmányban Yoo és munkatársai az amlodipin és az ampicillin együttes alkalmazását vizsgálták, hogy meghatározzák, hogyan befolyásolja az antibiotikum-terápia a bél mikrobiómát és az amlodipin farmakokinetikáját. Ha az amlodipinnel együtt adták az antibiotikumokat, a bélmikrobiom biotranszformációs hatása elnyomódott, és az amlodipin szisztémás biohasznosulása megnőtt. 4 Az amlodipin felszívódásának sebessége és mértéke szignifikánsan megnőtt az ampicillinnel történő együttadás során, mivel a bél mikrobióma károsodott, és kevésbé valószínű, hogy deaktiválja a gyógyszert. Ez a hatás más antibiotikum osztályok, például tetraciklinek, makrolidok és cefalosporinok alkalmazásakor is érvényes volt. 4 Bár ennek a kölcsönhatásnak a mértékét és klinikai hatását nehéz meghatározni, fontos lehet a betegek monitorozása annak biztosítása érdekében, hogy ne forduljanak elő szupraterápiás hatások, például hipotenzió, tekintettel az amlodipin megnövekedett biohasznosulására, ha bizonyos antibiotikumokkal egyidejűleg alkalmazzák.
Zhang és munkatársai megvizsgálták a magasság lehetséges hatásait a hipoxiára és a bél-mikrobák sokféleségére és aktivitására. 3 Tudva, hogy a bél mikroflóra inaktiválja a nifedipint, a kutatók nagy magasságban, alacsony oxigéntartalmú környezetet szimuláltak, és figyelemmel kísérték a jelenlévő mikroorganizmusok számát, valamint bioaktivitásukat. A hipoxiás környezet számának csökkenését eredményezte Enterobacteriaceae , a Gram-negatív rúd, amely a bél mikrobiómának normális alkotóeleme, és az egyik olyan organizmus, amely felelős ezért az anyagcsere-deaktiválásért. 3 A kutatók azt feltételezték, hogy kevesebb ilyen organizmus jelenléte a nifedipin magasabb biológiai hozzáférhetőségét jelentheti, ami jelentős hatással lehet azokra az utazókra, akik gyorsan váltanak át alacsony tengerszint feletti magasságból magasba. 3
Diltiazem
A diltiazem egy nem dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkoló, amelyet magas vérnyomás és angina kezelésére használnak. Ez a szívgyógyszer a májban a CYP3A4 és a CYP2D6 által két aktív metabolittá, a dezacetil-diltiazemmé és a dezmetil-diltiazemmé metabolizálódik. 5 A legújabb kutatások során Zimmermann és munkatársai egy olyan baktériumot azonosítottak az emberi bélben, amely olyan enzimeket is tartalmaz, amelyek a diltiazemet e két aktív metabolittá metabolizálják. 5 A mikroorganizmus, Bacteroides thetaiotaomicron, felhasználhatja ezeket az enzimeket bizonyos cukrok dezacetilálására a normál emésztési folyamat részeként, ami azt jelenti, hogy a diltiazemre gyakorolt hatások véletlenek. 10 Továbbra sem ismert, hogy a bél mikrobiom mennyire befolyásolja a diltiazem farmakológiai hatásait a vérnyomásra vagy a szívfrekvenciára, de egyértelmű, hogy a kiindulási gyógyszer és kevésbé aktív metabolitjainak szérumkoncentrációját befolyásolja a bél metabolikus kapacitása. B thetaiotaomikron a bélben, amikor ez a szervezet jelen van. 10
Aszpirin
Bár sokan élvezik a napi csésze kávét, a legtöbben valószínűleg nincsenek tisztában azzal, hogy a kávé hogyan hat a bél mikrobiómára, különösen az aszpirinnel kapcsolatban. Kim és munkatársai egy prospektív tanulmányában a kávébabkivonat beadása megváltoztatta a bélbaktériumok biológiai sokféleségét, ami a bélbaktériumok számának növekedéséhez vezetett. Lactobacillaceae és Muribaculaceae organizmusok a bélben és csökken a Proteobaktériumok , Helicobacteriaceae , és Bacteroidaceae koncentrációk. 6 A kutatók az aszpirin vérkoncentrációját is értékelték egerekben, valamint a kávébab kivonat és aszpirin kombinációjával kezelt felnőtt férfiakban. A bélbaktériumok ionizált formává hidrolizálják az aszpirint, amely kevésbé szívódik fel a belekben, de mivel a kávébab kivonat rontja a bélmikrobák aktivitását, a kávé-aszpirin kombináció a nem ionizált, nagy biológiai hozzáférhetőségű gyógyszer koncentrációjának növekedését eredményezte (az abszolút növekedés a felszívódás azonban nagyon kicsi volt). 6
Érdekes módon a szív- és érrendszeri felhasználáson kívül az aszpirin a bélflóra modulálásával védőhatást is biztosíthat a vastag- és végbélrák ellen. Prizment és munkatársai kísérleti randomizált, kontrollált, 50 beteg bevonásával végzett kísérletének eredményei azt mutatták, hogy a 6 hetes aszpirin kezelés a betegek számának növekedésével jár. Akkermansia kórokozók, amelyek jobb túlélést és rákellenes immunválaszt okoznak vastag- és végbélrákos betegeknél. tizenegy Az aszpirin is csökkentette a koncentrációt Parabacteroides és akarta fajok, amelyek jellemzően megnövekednek ezeknél a betegeknél. tizenegy
Statinok
A statin gyógyszercsoportról ismert, hogy gátolja a koleszterinszintetizáló enzimet, a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A-reduktázt, amely jelen van az emberben és bizonyos baktériumokban, mint pl. Enterococcus faecalis és Enterococcus faecium . A sztatinok, az epesav-anyagcsere, a koleszterinszintézis és a bél mikrobiom közötti kölcsönhatások meglehetősen összetettek; ezért számos közelmúltbeli tanulmány célpontjai voltak. Fontos, hogy a bélmikrobióta bizonyos fajai (beleértve a jól tanulmányozott probiotikus törzseket, mint pl. Lactobacillus és Bifidobaktérium ) az epesó-hidrolázok (BSH) néven ismert enzimek egy csoportjának létfontosságú forrásai. 12 Az epesókat a máj szintetizálja a koleszterinből, majd a bél mikrobiomja különféle epesó-származékokká metabolizálja, amelyek ezután újra felszívódnak és tovább metabolizálódnak a májban, így komplex epesók nagy, változatos készlete jön létre, amelyek elősegítik a emésztést és védelmet nyújthat a károsító szervezetek ellen, mint pl Clostridium difficile . 12 Mivel az LDL-koleszterin koncentrációja fordítottan korrelál a keringő epesavakkal, feltételezték, hogy a sztatinok koleszterinszint-csökkentő hatása összefügghet a baktériumokat tartalmazó BSH-k aktivitásával, mint pl. Lactobacillus . Egy randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben 127 résztvevő vett részt, probiotikummal végzett kezelés Lactobacillus reuteri kimutatták, hogy jelentősen csökkenti az LDL-koleszterin koncentrációt. 13
A sztatinok közül egyedülálló módon a lovasztatin egy prodrug, amelyet a bélmikrobiómnak kell metabolizálnia a gamma-lakton zárt gyűrűből a béta-hidroxisav nyitott gyűrűs formává ahhoz, hogy aktív legyen. 7 Yoo és munkatársai a lovasztatin bélmikrobióma általi bioaktivációjának károsodását vizsgálták antibiotikummal kezelt patkányokban, amelyeknek számos különböző antibiotikumot adtak, köztük ampicillint és egy széles spektrumú, cefadroxilt, oxitetraciklint és eritromicint tartalmazó antibiotikum keveréket. 7 A lovasztatin aktív metabolitjának koncentrációja körülbelül 60%-kal alacsonyabb volt az antibiotikummal kezelt patkányokban, mint a kontroll patkányokban, amelyek nem kaptak antibiotikumot. 7 Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az antibiotikumok csökkenthetik a lovasztatin hatékonyságát azáltal, hogy megzavarják a bél mikrobiómának a prodrug bioaktivációját.
Ha figyelembe vesszük, hogy a mikrobiom hogyan befolyásolja közvetlenül a lovasztatin farmakokinetikáját, és hogyan csökkenti a sztatinok osztálya bizonyos baktériumfajok mennyiségét, és ezáltal modulálja az epesav-anyagcserében részt vevő enzimeket, nyilvánvalóvá válik, hogy a leggyakoribb koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek a betegek kritikus bélmikrobiótájára is hatással vannak. és szív- és érrendszeri egészségüket. 7.13 Folytatni kell a bél mikrobiomja és a szív- és érrendszeri gyógyszerek, köztük a koleszterinszint-csökkentő terápiák közötti összetett kapcsolatok feltárását.
Digoxin
A digoxin egy szívglikozid, amelyet a pitvarfibrilláció és a szívelégtelenség kezelésére használnak. Az 1920-as években a tudósok először felismerték, hogy néhány digoxint szedő ember a dihidrodigoxin inaktív metabolitját választja ki, amely a laktongyűrű nem fiziológiás redukciójával képződik. 8 A közelmúltban a vizsgálatok a bélbaktérium egy bizonyos törzsét azonosították lassú eggerthella mint ennek az anyagcsere-folyamatnak az egyetlen lehetséges forrása in vivo. 8.14 Becslések szerint a digoxin betegek 10%-át érinti ez a jelenség, ahol az orálisan beadott digoxin dózis nagy részét az egyén bélflórája inaktiválja. A Lindenbaum és munkatársai által végzett vizsgálatban az antibiotikum-terápia gátolta ezt a deaktivációs folyamatot, ami a szérum digoxinkoncentrációjának közel kétszeresét eredményezte. tizenöt
A specifikus törzs meghatározása mellett és lassú ezért az anyagcsere-folyamatért felelős Haiser és munkatársai azt találták, hogy az arginin étrendi aminosav csökkentette a digoxin inaktivációját. 8 Az arginin elengedhetetlen a növekedéshez és lassú egérmodellekben pedig úgy tűnt, hogy az arginin-kiegészítés fokozza a szervezet növekedését, ugyanakkor gátolja a digoxin metabolikus dezaktiválódását. 8 A kutatók azt állították, hogy a bélmikrobióma hatásainak tanulmányozása egy napon a precíziós orvostudomány számára hasznos lehet azáltal, hogy diétás vagy étrend-kiegészítő alapú beavatkozásokat vezet, amelyek a bélflóra módosítását célozzák. 8
Warfarin
Az antikoaguláns warfarin egy K-vitamin antagonista, amely jól ismert szűk terápiás indexéről és a szoros terápiás monitorozás szükségességéről. A warfarint szedő betegeknél releváns szervezetek közé tartozik Escherichia coli és Shigella fajok, amelyek úgy tűnik, mindkettő kulcsszerepet játszik a menakinon vagy a K-vitamin bioszintézisében 2 . 16 Wang és munkatársai kutatása pozitív összefüggést talált a székletben lévő K-vitamin mennyisége és a K-vitamin mennyisége között Escherichia-Sigella az egyén bélmikrobiómájában. 2 Mivel ezen organizmusok nagyobb száma nagyobb K-vitamin-termelést eredményez, ezek a betegek csökkent reakciót tapasztalhatnak a warfarin-terápiára. Ezzel szemben a bélmikrobák bősége Enterococcus összefüggésbe hozható a széklet alacsony K-vitamin-koncentrációjával és a warfarin-kezelésre adott fokozott válaszreakcióval. 2 Mivel a warfarin alul- vagy túladagolása súlyos következményekkel járhat a betegeknél, a mikrobiom variabilitásának a K-vitamin szintézisre gyakorolt hatásait tovább kell vizsgálni, hogy értékelni lehessen az egyes betegek warfarinterápiára adott válaszát.
Amiodaron
Az amiodaron antiaritmiás szert gyakran használják kamrai tachycardia és fibrilláció kezelésére; ennek a gyógyszernek a szűk terápiás indexe miatt azonban szervi toxicitás fordult elő amiodaron túlzott expozíció esetén. Matuskova és munkatársai kimutatták, hogy a patkányok egy bizonyos törzset tartalmazó probiotikumot adtak be E coli A Nissle 1917 plazma amiodaron koncentrációja akár 1,4-szer magasabb volt, mint a kontroll patkányokban, amelyek sóoldatot vagy nem probiotikus törzset kaptak. E coli . 17 Ennek a specifikus szervezetnek a megnövekedett biohasznosulásának pontos okát nem azonosították, de a gyógyszer szisztémás keringésbe történő fokozott felszívódása elfogadható magyarázat. A megnövekedett abszorpció elméletei közé tartozik: 1) a helyi pH csökkenése, amelyet az ionizáló mikroorganizmusok közvetítenek, és megkönnyítik az amiodaron felszívódását a nyálkahártya rétegen keresztül, és 2) egy adott sejtmembrán transzporter expressziójának növekedése, amely közvetíti az amiodaron felvételét. 17 A warfarinhoz hasonlóan az amiodaron szűk terápiás indexe és gyógyszermellékhatásai döntő fontosságúvá teszik a mikrobiota e gyógyszerre gyakorolt hatásának jobb megértését.
Következtetés
Minden emberben van egy különálló bélmikrobióma, amelyet sok minden megváltoztathat, például az étrend, a környezet és a szív- és érrendszeri gyógyszerek. Nyilvánvalóvá válik, hogy az általánosan használt szív- és érrendszeri gyógyszerek számos és előre nem látható módon érintkeznek az ember „láthatatlan szervével”. Az itt hivatkozott tanulmányok korai bizonyítékokat írnak le arra vonatkozóan, hogy a páciens mikrobiomája közvetlenül befolyásolja a gyógyszerek farmakokinetikáját, ahogyan a gyógyszerek megváltoztatják az emberi gyomor-bélrendszeri mikroorganizmusok sokféle típusának koncentrációját. A bél mikrobiomja és a szív- és érrendszeri gyógyszerek közötti összetett kapcsolat feltárása elősegíti a gyógyszeres terápia személyre szabottabbá tételét, hogy minden beteg számára pozitív egészségügyi eredményeket érjünk el.
IRODALOM
1. Rizkallah MR, Saad R, Aziz RK. A Human Microbiome Project, a személyre szabott orvoslás és a farmakomikrobiomika születése. Curr Pharmacogenomics Personalized Med . 2010;8(3):182-193.
2. Wang L, Liu L, Liu X és társai. A bél mikrobák, Enterococcus és Escherichia-Sigella , befolyásolják a szívbillentyű-cserebetegek válaszát az antikoaguláns warfarinra. Pharmacol Res . 2020;159:104979.
3. Zhang J, Chen Y, Sun Y és mtsai. A plató hipoxia gyengíti a bélflóra metabolikus aktivitását, hogy fokozza a nifedipin biohasznosulását. gyógyszerszállítmány. 2018;25(1):1175-1181.
4. Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH. Az orálisan beadott antibiotikumok hatása az amlodipin biohasznosulására: a bél mikrobiota által közvetített gyógyszerkölcsönhatás. J Hipertónia . 2016;34(1):156-162.
5. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Az emberi mikrobiom gyógyszer-anyagcseréjének feltérképezése bélbaktériumok és génjeik segítségével. Természet. 2019;570(7762):462-467.
6. Kim JK, Choi MS, Yoo HH, Kim DH. A kávéfogyasztás növeli az aszpirin felszívódását egerekben azáltal, hogy módosítja a bél mikrobiómát. Gyógyszerészet. 2022;14(4):746.
7. Yoo DH, Kim IS, Le TKV és társai. A bél mikrobiota által közvetített gyógyszerkölcsönhatások a lovasztatin és az antibiotikumok között. Drug Metab Dispos. 2014;42(9):1508-1513.
8. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Mechanisztikus betekintés a digoxin inaktiválásába lassú eggerthella bővíti a farmakokinetikájának megértését. Bél mikrobák . 2014;5(2):233-238.
9. Zinöcker MK, Lindseth IA. A nyugati étrend-mikrobióm-gazdaszervezet kölcsönhatás és szerepe az anyagcsere-betegségben. Tápanyagok. 2018;10(3):365.
10. Zhou S, Ko TP, Huang JW és mtsai. A bélmikrobiális diltiazem-metabolizáló enzim szerkezete a lehetséges szubsztrátkötési módra utal. Biochem Biophys Res Commun . 2020;527(3):799-804.
11. Prizment AE, Staley C, Onyeaghala GC és társai. Véletlenszerű klinikai vizsgálat: a napi 325 mg-os orális aszpirin a placebóval szemben megváltoztatja a bél mikrobiális összetételét és a vastagbélrák kockázatával kapcsolatos bakteriális taxonokat. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):976-987.
12. Foley MH, O'Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Epesó-hidrolázok: az epesav-anyagcsere és a gazda-mikrobiom áthallás kapuőrei a gyomor-bél traktusban. PLoS Pathog. 2019;15(3):e1007581.
13. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. A koleszterinszint csökkentése és a szterol felszívódásának gátlása Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: randomizált, kontrollált vizsgálat. Eur J Clin Nutr. 2012;66(11):1234-1241.
14. Saha JR, Butler VP Jr, Neu HC, Lindenbaum J. Digoxin-inaktiváló baktériumok: azonosítás az emberi bélflórában. Tudomány. 1983;220(4594):325-327.
[ PubMed ] 15. Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP Jr, et al. A digoxin inaktiválása a bélflóra által: visszafordítás antibiotikum-terápiával. N Engl J Med. 1981;305(14):789-794.
16. Palaniappan C, Sharma V, Hudspeth ME, Meganathan R. Menakinon (K2-vitamin) bioszintézise: bizonyíték arra, hogy a Escherichia coli menD gén egyaránt kódolja a 2-szukcinil-6-hidroxi-2,4-ciklohexadién-1-karbonsav szintázt és az alfa-ketoglutarát dekarboxiláz aktivitást. J Bacteriol . 1992;174(24):8111-8118.
17. Matuskova Z, Anzenbacherova E, Vecera R et al. A probiotikumok alkalmazása megváltoztathatja a gyógyszer farmakokinetikáját: az E. coli Nissle 1917 hatása az amiodaron felszívódására patkányokban. PLoS One. 2014;9(2):e87150.
A cikkben található tartalom csak tájékoztató jellegű. A tartalom nem helyettesíti a szakmai tanácsokat. A cikkben közölt információkra való hagyatkozás kizárólag a saját felelősségére történik.
