A kiválasztott NME-k áttekintése 2022

US Pharm. 2022;47(10):HS2-HS9.

Az FDA meghatározása szerint az új molekuláris entitások (NME-k) olyan új gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként vegyi anyagot tartalmaznak, amelyet először az Egyesült Államokban hoztak forgalomba. A 2021–2022-ben jóváhagyott NME-k alábbi leírásai ( ASZTAL 1 ) részletezi az egyes új gyógyszerek alapvető klinikai és farmakológiai profilját, valamint a legfontosabb óvintézkedéseket és figyelmeztetéseket. Tartalmazza továbbá a kiválasztott farmakokinetikai, mellékhatások, gyógyszerkölcsönhatások és adagolási adatok rövid összefoglalását, amelyeket az FDA-nak nyújtottak be a gyártó új gyógyszerkérelmének alátámasztására. Ez az áttekintés célja, hogy inkább objektív, semmint tartalmilag értékelő legyen. Az egyes NME-kre vonatkozó információkat elsősorban az FDA jóváhagyása előtt közzétett forrásokból szerezték be. A tapasztalatok egyértelműen azt mutatják, hogy az NME terápiás profiljának számos aspektusa nem derül ki a forgalomba hozatal előtti klinikai vizsgálatok során, és azután derül ki, hogy a gyógyszert szélesebb populációban alkalmazzák. Például egyes NME-k esetében a korábban nem bejelentett mellékhatások a forgalomba hozatalt követő néhány éven belül nyilvánvalóvá válnak. Egyes NME-k végül legalább egy fekete doboz figyelmeztetést kaphatnak a súlyos gyógyszermellékhatások miatt, vagy kivonják őket a forgalomból olyan biztonsági okokból, amelyeket a jóváhagyáskor nem ismertek fel. Ezért, bár ez az áttekintés néhány új gyógyszer bevezetését kínálja, elengedhetetlen, hogy a szakemberek tisztában legyenek a terápiás profiljukban bekövetkezett változásokkal, amint azt a gyógyszerészeti szakirodalom és a betegek jelentették.

Asciminib (Scemblix, Novartis)

Indikáció és klinikai profil ¹ : Az Asciminib, egy kinázgátló, gyorsított jóváhagyást kapott az FDA-tól Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus mieloid leukémiában szenvedő, krónikus fázisban (Ph+ CML-CP) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiket korábban két vagy több tirozin-kináz-gátlóval (TKI) kezeltek. Szabványos jóváhagyást kapott a T315I mutációval rendelkező Ph+ CML-CP felnőtt betegek kezelésére is.

A jóváhagyás a III. fázisú ASCEMBL vizsgálat, valamint a T315I mutációval (Ph+ CML-CP/T315I) szenvedő, Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegeken végzett I. fázisú vizsgálat eredményein alapult. Az I. fázisú vizsgálatban 45 Ph+ CML-CP/T315I-ben szenvedő beteg kapott napi kétszer 200 mg asciminibet, és folytatta a kezelést az elfogadhatatlan toxicitásig vagy a kezelés sikertelenségéig. A major molekuláris választ (MMR) a betegek 42%-ánál 24 hétre, míg az MMR-t 49%-ánál 96 hétre értek el. A kezelés medián időtartama 108 hét volt.

Az ASCEMBL olyan Ph+ CML-CP-s betegeket vont be, akik rezisztenciát vagy intoleranciát tapasztaltak legalább két TKI-vel szemben. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, és a fő citogenetikai válasz státusza szerint csoportosították a kísérleti karba (40 mg asciminib szájon át naponta kétszer) vagy az aktív összehasonlító karba (500 mg bosutinib, szájon át naponta egyszer). A 24. héten az asciminib majdnem megkétszerezte az MMR-arányt a bosutinibhez képest (25% vs. 13%). Azon betegek aránya, akik mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, több mint háromszor alacsonyabb volt az asciminib-karon, mint a bosutinib-karon (7% vs. 25%).

Farmakológia és farmakokinetika ^1.2 : asciminib ( 1.ÁBRA ) egy ABL/BCR-ABL1 TKI. Más BCR-ABL-inhibitorokkal ellentétben, mint például az imatinib, az aszciminib nem kötődik az enzim aktív helyén található adenozin-trifoszfát-kötőhelyhez; ehelyett allosztérikusan kötődik az ABL mirisztoil zsebéhez. Ennek eredményeként az asciminib aktív a vad típusú BCR-ABL1, valamint a kináz többszörös mutáns gyógyszerrezisztens formái ellen, beleértve a T315I mutációt is.

Az asciminib enyhe nemlineáris expozíciót mutat (AUC és maximális gyógyszerkoncentráció [C _max ]) egyensúlyi állapotban a 10 mg és 200 mg közötti adagolási tartományban. A magas zsírtartalmú ételek csökkentették az AUC-t és a C-t _max , valamint a máj- és vesekárosodás megnövekedett AUC végtelenségig és C-ig extrapolálva _max . Az egyensúlyi eloszlási térfogat 151 liter, a teljes látszólagos clearance pedig 6,7 l/óra napi kétszeri 40 mg és napi egyszeri 80 mg, illetve 4,1 l/óra napi kétszer 200 mg esetén. A terminális eliminációs felezési idő napi kétszer 40 mg mellett 5,5 óra és naponta kétszer 200 mg mellett 9 óra. Az aszciminib CYP3A4 által közvetített oxidáció, valamint UGT2B7 és UGT2B17 által közvetített glükuronidáció útján metabolizálódik.

Mellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások ^1.2 : Az asciminibbel kapcsolatban jelentett leggyakoribb mellékhatások (³20%) a felső légúti fertőzések, a mozgásszervi fájdalom, a fáradtság, az émelygés, a bőrkiütés és a hasmenés voltak. A leggyakoribb laboratóriumi eltérések (³20%) a csökkent vérlemezke-, hemoglobin- és neutrofilszám, valamint a megnövekedett triglicerid-, kreatin-kináz-, alanin-aminotranszferáz-, lipáz- és amiláz-szintek voltak.

Nem jelentettek ellenjavallatokat. A figyelmeztetések és óvintézkedések közé tartozik a mieloszuppresszió, a hasnyálmirigy-toxicitás, a magas vérnyomás, a túlérzékenység, a kardiovaszkuláris toxicitás és az embrió-magzati toxicitás. CYP3A4 szubsztrátként és inhibitorként az aszciminibet óvatosan kell alkalmazni erős CYP3A4 gátlókkal. Az asciminib gátolja a CYP2C9-et és a P-glikoproteint is. Az asciminib nem adható együtt hidroxipropil-béta-ciklodextrint tartalmazó itrakonazol belsőleges oldattal, ami csökkenti az asciminib hatékonyságát.

Adagolás és adminisztráció ¹ : Az Asciminib 20 mg-os és 40 mg-os tablettákban kapható. A korábban két vagy több TKI-vel kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegek ajánlott adagja 80 mg szájon át naponta egyszer vagy 40 mg szájon át naponta kétszer. A T315I mutációval rendelkező Ph+ CML-CP-ben szenvedő betegek javasolt adagja naponta kétszer 200 mg szájon át. Az Asciminib-et étkezés nélkül kell bevenni, és a beadás előtt legalább 2 órával és azután 1 órával kerülni kell az étkezést.

Nivolumab és Relatlimab-rmbw (Opdualag, Bristol-Myers Squibb)

Indikáció és klinikai profil ^3.4 : A nivolumabot és a relatlimab-rmbw-t tartalmazó kombinációs gyógyszert nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma kezelésére engedélyezték 12 éves vagy idősebb felnőtt és gyermekgyógyászati ​​betegeknél. A hatékonyságot a Relatlimab és Nivolumab versus Nivolumab kezeletlen, előrehaladott melanoma (RELATIVITY-047) esetében állapították meg, egy randomizált, kettős-vak, II/III. fázisú vizsgálatban. A RELATIVITY-047 a nivolumab és a relatlimab kombinációját hasonlította össze a nivolumab monoterápiával a progressziómentes túlélés (PFS) elsődleges kimenetele tekintetében. A PFS-t úgy határozták meg, mint a randomizálás dátuma és az első dokumentált tumorprogresszió vagy bármilyen okból bekövetkező halál között eltelt időt, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A másodlagos kimenetelek közé tartozott az általános túlélés és az általános válaszarány. A medián PFS 10,1 hónap volt a nivolumab és relatlimab karon, míg a monoterápiás karon 4,6 hónap. A progresszió vagy a halál kockázati aránya 0,75 volt. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a limfocita aktivációs gén-3 gátlása LAG-3 ) és a programozott halál receptor-1 (PD-1) nagyobb előnyt jelentett a PFS tekintetében, mint a PD-1 önmagában történő gátlása olyan betegeknél, akik korábban nem kezeltek áttétes vagy nem reszekálható melanomában.

Farmakológia és farmakokinetika ^3.4 : Ez a szer a nivolumab (egy PD-1-blokkoló humán immunglobulin [Ig] G4 antitest) és a relatlimab (a LAG-3-at blokkoló humán immunglobulin IgG4 antitest) kombinációja. A nivolumab blokkolja a PD-L1 és PD-L2 ligandumok kölcsönhatását PD-1 receptorukkal, csökkentve az immunválasz PD-1 útvonal által közvetített gátlását, beleértve a daganatellenes immunválaszt is. A relatlimab kötődik a LAG-3 receptorhoz, blokkolja a kölcsönhatást a ligandumával, beleértve a fő hisztokompatibilitási komplexet II; ez a hatás csökkenti az immunválasz LAG-3 útvonal által közvetített gátlását. A nivolumab és a relatlimab együttes hatása nagyobb mértékben növeli a T-sejt aktivációt, mint bármelyik antitest önmagában.

A relatlimab ajánlott adagjának alkalmazása 62,2 mcg/ml átlagos maximális koncentrációt és 28,8 mcg/ml átlagos koncentrációt eredményezett, míg a nivolumab átlagos maximális koncentrációja 187 mcg/ml és átlagosan 94,4 mcg/ml volt. . Az átlagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban a relatlimab esetében 6,6 liter, a nivolumab esetében pedig 6,6 liter volt. A relatlimab clearance-e és felezési ideje 5,5 ml/óra, illetve 26,2 nap, és jól korrelál a nivolumab értékével (7,6 ml/óra, illetve 26,5 nap). Az életkor, a nem, a rassz, az enyhe vagy közepes vesekárosodás, valamint az enyhe vagy közepes májkárosodás nem volt klinikailag jelentős hatással a nivolumab és a relatlimab clearance-ére. A súlyos vese- vagy májkárosodásnak a nivolumab és a relatlimab farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatása nem ismert.

Mellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások ^3.4 : A nivolumabbal és a relatlimab-rmbw-vel kapcsolatban jelentett leggyakoribb mellékhatások (a betegek ³20%-a) a mozgásszervi fájdalom, fáradtság, bőrkiütés, viszketés és hasmenés voltak. Egyéb káros hatások (>10%) a vitiligo, hypothyreosis, csökkent étvágy, hányinger, köhögés és fejfájás. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések (³20%) a hemoglobin, a limfociták és a nátrium csökkenése, valamint az aszpartát-transzamináz és az alanin-transzamináz csökkenése voltak.

A nivolumabnak és a relatlimab-rmbw-nek nincs ellenjavallata; mindazonáltal a figyelmeztetések és óvintézkedések közé tartoznak a súlyos vagy végzetes immunmediált mellékhatások, az infúzióval kapcsolatos reakciók, az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció szövődményei és az embrió-magzati toxicitás. Ez a szer nem alkalmazható terhes nőknél, mivel kimutatták, hogy károsítja a magzatot. Nem állnak rendelkezésre adatok a nivolumabról és a relatlimab-rmbw-ről terhes nőknél a gyógyszerrel összefüggő kockázat értékelésére.

Adagolás és adminisztráció ³ : Ezt a szert 20 ml-enként (12 mg és 4 mg/ml) 240 mg nivolumab és 80 mg relatlimab steril, tartósítószer-mentes oldataként szállítják egyadagos injekciós üvegekben. Felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati ​​betegek számára javasolt adag 480 mg nivolumab és 160 mg relatlimab 4 hetente intravénásan adva a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A nivolumab és a relatlimab-rmbw hígítva vagy hígítatlanul is beadható. Hígításkor ez a szer összekeverhető 0,9%-os nátrium-kloriddal (USP) vagy 5%-os dextróz injekcióval (USP) 3 mg/ml és 12 mg/ml közötti nivolumab és 1 mg/ml és 4 mg/ml közötti relatlimab koncentrációtartományban. felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermekgyógyászati ​​betegeknél. Az infúzió maximális térfogata 160 ml. A nivolumabot és a relatlimab-rmbw-t 30 perc alatt kell beadni egy steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötődésű, beépített poliéterszulfon-, nejlon- vagy polivinilidénszűrőt (pórusméret: 0,2-1,2 µm) tartalmazó intravénás vezetéken keresztül. Az adagolás módosítása nem javasolt.

Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak, Seagen)

Indikáció és klinikai profil ^5.6 : A Tisotumab vedotin-tftv jóváhagyást kapott a visszatérő vagy áttétes méhnyakrák kezelésére olyan felnőtteknél, akiknél a betegség a kemoterápia során vagy azt követően progressziót szenvedett. A hatékonyságot az innovaTV 204, egy többközpontú, nyílt, egykarú, II. fázisú vizsgálaton keresztül állapították meg Európában és az Egyesült Államokban. A vizsgálatban 18 éves vagy annál idősebb betegek vettek részt, akiknek laphámsejtes, adenokarcinómával vagy adenosquamous szövettani vizsgálatával kiújuló vagy metasztatikus méhnyakrák volt; progresszív betegsége volt a dupla kemoterápia és bevacizumab kezelés alatt vagy után, ha alkalmas volt; legfeljebb két korábbi szisztémás kezelésben részesült visszatérő vagy metasztatikus méhnyakrák miatt; mérhető betegsége volt a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) alapján; és a Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a megerősített objektív válaszarány (ORR) volt; a másodlagos végpontok a válasz időtartama, a válaszig eltelt idő és a progressziómentes túlélés volt. A betegek 2 mg/kg (legfeljebb 200 mg) tisotumab vedotin-tftv-t kaptak iv. 3 hetente, amíg a független vizsgálóbizottság (IRC) a RECIST (v1.1) kritériumai szerint progresszív betegséget vagy elfogadhatatlan toxicitást nem igazolt. A nemkívánatos események kezelése érdekében dózismódosításokat engedélyeztek. A becslések szerint 21–25%-os megerősített ORR-t használtak a 100 betegből álló mintanagyság meghatározásához, és a betegeket is bevonták elemzésre, ha legalább egy adag gyógyszert kaptak. A 102 beteg közül egy kivételével mindegyik kapott legalább egy adagot. Az IRC által értékelt megerősített ORR 24% volt. Hét betegnél volt teljes, 17 betegnél pedig részleges válasz.

Farmakológia és farmakokinetika ^5.6 : Tisotumab vedotin-tftv ( 2. ÁBRA ) egy szöveti faktor (TF) által irányított antitest gyógyszerkonjugátum (ADC), amely egy mikrotubulus-bontó szerhez, a monometil-aurisztatin E-hez (MMAE) konjugált anti-TF IgG1-kappa antitestből áll. A tisotumab vedotin-tftv rákellenes hatása feltételezhetően magában foglalja az ADC TF-t expresszáló rákos sejtekhez való kötődését. Ez a kötődési aktivitás MMAE felszabadulását eredményezi, amely gátolja az aktívan osztódó sejteket. In vitro a tisotumab vedotin-tftv antitest-függő celluláris fagocitózist, valamint antitest-függő celluláris citotoxicitást is közvetít.

Egy 3 hetes tisotumab vedotin-tftv 2 mg/kg-os ciklus beadása 40,8 mcg/ml-es csúcskoncentrációt eredményezett az infúzió vége felé. A nem konjugált MMAE 5,91 ng/ml-es átlagos csúcskoncentrációt eredményezett 2-3 nappal a tisotumab vedotin-tftv adagolása után. A gyógyszerkonjugátum metabolizmusa kis peptideket, aminosavakat, konjugálatlan MMAE-t és nem konjugált MMAE-rokon katabolitokat eredményez. A nem konjugált MMAE-t elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. A tisotumab vedotin-tftv terminális felezési ideje 4,04 (tartomány: 2,26-7,25) nap.

Mellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások ^5.6 : A leggyakoribb (³25%) mellékhatások a következők voltak: fáradtság, hányinger, hasmenés, perifériás neuropátia, alopecia, bőrkiütés, orrvérzés, érvérzés, kötőhártya mellékhatásai (kötőhártya-gyulladás, kötőhártya-kopás, kötőhártya-erózió, kötőhártya-túlérzékenység, conjunctivalitis hyperaemia, kötőhártya-gyulladás hiperémia és kötőhártya-vérzés) és szemszárazság. A Tisotumab vedotin-tftv-nek nincs ellenjavallata; azonban a figyelmeztetések közé tartoznak a szemmel kapcsolatos mellékhatások, perifériás neuropátia, vérzés, tüdőgyulladás és embrió-magzati toxicitás. A szemmel kapcsolatos mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében be kell tartani a premedikációt és a szükséges szemápolást. A szemápolásra vonatkozó ajánlások közé tartozik a kiindulási és időszakos szemészeti vizsgálat, valamint a helyileg alkalmazott kortikoszteroid szemcseppek, lokális szem érszűkítő cseppek, hidegpakolások, helyi kenőhatású szemcseppek és kontaktlencsék használata.

A tisotumab vedotin-tftv-vel való gyógyszerkölcsönhatások magukban foglalják a nem konjugált MMAE metabolizmusát a CYP3A4-en keresztül. A tisotumab vedotin-tftv erős CYP3A4 gátlókkal történő együttes alkalmazása növelheti a nem konjugált MMAE expozíciót, ami növelheti a mellékhatások kockázatát.

Adagolás és adminisztráció ⁵ : A Tisotumab vedotin-tftv-t egyadagos, 40 mg-os injekciós üvegben szállítják feloldáshoz. A 100 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegek ajánlott adagja 2 mg/kg, de legfeljebb 200 mg, 3 hetente a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A gyógyszert 30 perc alatt infúzió formájában kell beadni egy 0,2 µm-es beépített szűrőt tartalmazó intravénás vezetéken keresztül. Az adag csökkenthető 1,3 mg/kg-ra az első csökkentésnél és 0,9 mg/kg-ra a második csökkentésnél, és a kezelést végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a 0,9 mg/kg-ot. Az egyadagos injekciós üveg megfelelő feloldása után a kiszámított adag 5%-os dextróz injekcióval, USP-vel, 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval, USP-vel vagy Ringer-laktát injekcióval, USP-vel hígítható. Az infúziós zsáknak megfelelő méretűnek kell lennie ahhoz, hogy elegendő hígítóanyag legyen a 0,7 mg/ml és 2,4 mg/ml közötti végső tisotumab vedotin-tftv koncentráció eléréséhez. A beteget a beadás előtt szteroid és érösszehúzó szemcseppekkel kell előkezelni. A szemcsepp beadását követően hidegpakolásokat kell felhelyezni (a szemekkel teljesen letakarva), és a hidegpakolásoknak a helyükön kell maradniuk az infúzió alatt, szükség szerint változtatva, hogy a szemkörnyék hideg maradjon.

Mobocertinib (Exkivity, Takeda)

Indikáció és klinikai profil ^7.8 : A Mobocertinib, egy kináz-gátló, jóváhagyott lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelésére epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) exon 20 inszerciós mutációival (amit az FDA által jóváhagyott teszt igazolt) olyan felnőtteknél, akiknél a betegség a platina alapú kemoterápia során vagy azt követően előrehaladott. Ezt a javallatot az általános válaszarány (ORR) és a válasz időtartama (DoR) alapján gyorsított jóváhagyással hagyták jóvá. Ennek a javallatnak a további jóváhagyása a megerősítő vizsgálatok során a klinikai előny igazolásától és leírásától függhet.

A jóváhagyás a mobocertinibre vonatkozó I./II. fázisú vizsgálat eredményein alapul, amelyben 114, EGFR 20. exon inszerciós pozitív NSCLC-s beteg vett részt, akik korábban platinaalapú kemoterápiát kaptak. A betegeket naponta egyszer 160 mg-mal kezelték a betegség progressziójáig vagy elviselhetetlen toxicitásig. Az ORR 28% volt vakon vett független központi felülvizsgálatonként; a vizsgáló által értékelt ORR 35%, a medián DoR 17,5 hónap volt. A teljes túlélés mediánja 24 hónap, a progressziómentes túlélés mediánja 7,3 hónap volt.

Farmakológia és farmakokinetika ^7.8 : Mobocertinib ( 3. ÁBRA ) egy kináz inhibitor, amelyet arra terveztek, hogy szelektíven célozza meg az EGFR exon 20 inszerciós mutációit alacsonyabb koncentrációban, mint a vad típusú EGFR. In vitro a mobocertinib az EGFR család többi tagjának (HER2 és HER4) és egy további kináz (B limfocita kináz) aktivitását is gátolta klinikailag releváns koncentrációkban (a maximális gátló koncentráció fele <2 nM).

A mobocertinib átlagos biohasznosulása 37%, és a csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő (T _max ) 4 óra. A gyógyszer látszólagos eloszlási térfogata körülbelül 3500 liter egyensúlyi állapotban, és 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A mobocertinib elsősorban a CYP3A által metabolizálódik, így két aktív metabolit – AP32960 és AP32914 – keletkezik, amelyek egyenértékűek az alapgyógyszerrel. A mobocertinib elsősorban a széklettel ürül (76%) metabolitok formájában (6% változatlan mobocertinib formájában). Az átlagos plazma eliminációs felezési idő egyensúlyi állapotban 18 óra. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a farmakokinetikában életkor, rassz, nem, testtömeg, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás vagy enyhe májkárosodás alapján. A súlyos vese- vagy májkárosodás kinetikára gyakorolt ​​hatását nem határozták meg.

Mellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások ^7.8 : A mobocertinib mellékhatásai közé tartozik a hasmenés, bőrkiütés, hányinger, szájgyulladás, hányás, csökkent étvágy, paronychia, fáradtság és száraz bőr. 3/4-es fokozatú laboratóriumi eltéréseket is jelentettek, beleértve a limfociták csökkenését, az amiláz növekedését, a lipázszint emelkedését, a káliumszint csökkenést, a hemoglobinszint csökkenést, a kreatininszint emelkedést és a magnéziumszint csökkenést. A címke fekete doboz figyelmeztetést tartalmaz arra vonatkozóan, hogy a mobocertinib életveszélyes szívritmus-korrigált QT (QTc) megnyúlást okozhat, beleértve a torsades de pointes-t, ami végzetes is lehet. Ezért szükséges a QTc és az elektrolitok monitorozása a kiinduláskor és a kezelés során időszakosan; Az ellenőrzést gyakrabban kell végezni olyan betegeknél, akiknél fennáll a QTc-megnyúlás kockázati tényezője. Kerülni kell a mobocertinibbel a QTc-intervallumot meghosszabbító egyéb gyógyszerek vagy közepesen vagy erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását, mivel ezek tovább meghosszabbíthatják a QTc-időt. A QTc-megnyúlás súlyosságától függően, amikor előfordul, a mobocertinib-kezelést fel kell függeszteni, csökkenteni kell, vagy véglegesen abba kell hagyni.

Adagolás és adminisztráció ^7.8 : A Mobocertinib 40 mg-os kapszula formájában kerül forgalomba. Az ajánlott adag 160 mg szájon át naponta egyszer, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A gyógyszert minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, étkezés közben vagy anélkül. A kapszulákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, felnyitni vagy folyadékban feloldani. Ha egy adag beadása több mint 6 órán keresztül kimarad, azt az adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a következő napon a szokásos időpontban kell bevenni. Ha egy adagot hánytak, további adagot nem szabad bevenni; ehelyett a következő adagot az előírás szerint a következő napon kell bevenni.

Lutetium Lu 177 vivivotide tetraxetan (Pluvicto, Advanced Accelerator Applications)

Indikáció és klinikai profil ^9.10 : A Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan prosztata-specifikus membránantigén (PSMA)-pozitív metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarák (mCRPC) kezelésére javallt olyan felnőtteknél, akik androgén-receptor-útvonal gátlásban és taxán alapú kemoterápiában részesültek. Mivel a PSMA erősen expresszálódik a PC-s betegek >80%-ában, fontos fenotípusos biomarker a metasztatikus PC progressziójának értékeléséhez. A PC a rákkal összefüggő halálozás vezető oka az Egyesült Államokban; A metasztatikus PC 5 éves túlélési aránya <30%, és az mCRPC-s betegek, akik több terápiás vonalon haladnak előre, kezelési lehetőségei korlátozottak.

A Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan az első FDA által jóváhagyott célzott radioligand terápia (RLT) az alkalmas mCRPC-betegek számára, amely egy prosztata-célzó vegyületet (ligandumot) kombinál egy terápiás radioizotóppal (radioaktív részecske). Az FDA ezenkívül jóváhagyta a Locametz-et, egy gallium Ga 68 gozetotid radioaktív jelölő képalkotó szert a PSMA-pozitív elváltozások pozitronemissziós tomográfiájára mCRPC-ben szenvedő felnőtt betegeknél. Ez a szer képes azonosítani a lutécium Lu 177 vipivotide tetraxetánnal történő célzott kezelésre alkalmas betegeket, és meg tudja határozni azokat a testrészeket, ahol a PSMA daganatok elterjedhettek (például lágyszövetek, nyirokcsomók vagy csontok).

A lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan jóváhagyása a prospektív, randomizált, nyílt, nemzetközi, multicentrikus, fázis III VISION vizsgálat eredményein alapul, amelyben 831 beteg vett részt. Ez a vizsgálat a lutécium Lu 177 vipivotide tetraxetán (7,4 GBq iv. infúzióban 6 hetente, legfeljebb hat cikluson keresztül) és a vizsgáló által választott kezelési standard (SOC) hatásosságát és biztonságosságát értékelte a vizsgálati karon, szemben a SOC a kontroll karon. . A lutécium Lu 177 vipivotide tetraxetánnal és SOC-val kezelt résztvevőknél 38%-kal csökkent a halálozás kockázata, és statisztikailag szignifikánsan csökkent a radiográfiás betegség progressziójának vagy halálának kockázata, összehasonlítva az egyedüli SOC-val. Ezenkívül a kiinduláskor értékelhető betegségben szenvedő betegek 30%-a mutatott általános választ (RECIST 1,1-re vetítve) a lutécium Lu 177 vipivotide tetraxetan plusz SOC mellett, szemben a csak SOC-kezelést kapó karon 2%-kal.

Farmakológia és farmakokinetika ^9.10 : Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan ( 4. ÁBRA ), amint azt korábban tárgyaltuk, egy radioligand terápiás szer. Az aktív rákellenes rész a lutécium-177 radionuklid, amely a PSMA-hoz, egy PC-ben expresszálódó transzmembrán fehérjéhez (beleértve az mCRPC-t is) kötődő célzórészhez kapcsolódik. A PSMA-t expresszáló sejtekhez való kötődés után a lutécium-177 béta-mínusz emissziója sugárzást juttat a PSMA-t expresszáló sejtekhez, valamint a környező sejtekhez; DNS-károsodást is indukál, ezáltal sejthalált vált ki.

Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan IV beadásakor az AUC 52,3 ng.h/ml (31,4%), a maximális vérkoncentráció pedig 6,58 ng/ml (43,5%) az ajánlott adagolás mellett. A gyógyszer eloszlási térfogata 123 liter, és 60-70%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A lutécium Lu 177 vipivotide tetraxetán elsősorban a vesén keresztül ürül, és ennek a szernek a terminális eliminációs felezési ideje 41,6 óra.

Mellékhatások és gyógyszerkölcsönhatások ^9.10 : A lutécium Lu 177 vipivotide tetraxetan használatával kapcsolatos mellékhatások közé tartozik a fáradtság, szájszárazság, hányinger, vérszegénység, csökkent étvágy és székrekedés; a laboratóriumi eltérések közé tartozik a limfociták, a hemoglobin, a leukociták, a vérlemezkék, a kalcium és a nátrium csökkenése. Ennek a szernek a biztonságosságát és hatásosságát nőknél nem igazolták, de hatásmechanizmusa alapján valószínűleg károsíthatja a kitett magzatot. A betegeket tanácsolni kell, hogy a kezelést követő 7 napig tartózkodjanak a szexuális tevékenységtől; egy hálószobában kell aludniuk, elkülönítve a háztartási kapcsolatoktól (3 nap), a gyermekektől (7 nap) vagy a terhes nőktől (15 nap). A nemzőképes női partnerekkel rendelkező férfi betegeket hatékony fogamzásgátlás alkalmazására kell javasolni a kezelés alatt és az utolsó adag után 14 hétig.

A Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan nem szubsztrátja, inhibitora vagy indukálója egyetlen fő citokróm izoenzimnek vagy transzporternek sem; ezért metabolikus és kiválasztó gyógyszerkölcsönhatások előfordulása nem várható.

Adagolás és adminisztráció ^9.10 : A Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan radiofarmakon, ezért megfelelő biztonsági intézkedésekkel kell kezelni a sugárterhelés minimalizálása érdekében. Injekcióként szállítják IV beadásra. Az ajánlott adag 7,4 GBq (200 mCi) IV 6 hetente, legfeljebb hat adagig, vagy a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Szükséges lehet az adagolás átmeneti megszakítása (az adagolási intervallum 6 hetente történő meghosszabbítása 10 hetente), az adag csökkentése vagy a kezelés végleges leállítása a mellékhatások kezelése érdekében. Ha a kezelés egy mellékhatás miatti késleltetése több mint 4 hétig tart, a lutécium Lu 177 vipivotide tetraxetán kezelést abba kell hagyni. Az adag egyszer 20%-kal 5,9 GBq-re (160 mCi) csökkenthető; ne eszkaláljon újra. Ha a betegnél további mellékhatások jelentkeznek, amelyek további adagcsökkentést igényelnek, a kezelést meg kell szakítani.

IRODALOM

1. Scemblix (asciminib) betegtájékoztató. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; 2021. október.
2. Lexicomp Online. Asciminib: gyógyszerinformáció. Waltham, MA: UpToDate; 2022. www.uptodate.com. Accessed June 28, 2022.
3. Opdualag (nivolumab és relatlimab-rmbw) betegtájékoztató. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co; 2022. március.
4. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ és mtsai. Relatlimab és nivolumab versus nivolumab kezeletlen, előrehaladott melanomában. N Engl J Med. 2022;386(1):24-34.
5. Tivdak (tisotumab vedotin-tftv) betegtájékoztató. Bothell, WA: Seagen Inc; 2022. január.
6. Lexicomp Online. Tisotumab: gyógyszerinformációk. Waltham, MA: UpToDate; 2022. www.uptodate.com. Accessed June 28, 2022.
7. Exkivity (mobocertinib) betegtájékoztató. Lexington, MA: Takeda Pharmaceuticals America, Inc.; 2021. szeptember.
8. Zhang SS, Zhu VW. Reflektorfényben a mobocertinib (TAK-788) az NSCLC-ben EGFR exon 20 inszerciós mutációk. Tüdőrák (Auckl) . 2021;12:61-65.
9. Pluvicto (lutetium Lu 177 vivivotide tetraxetan) betétcsomag. Millburn, NJ: Advanced Accelerator Applications USA, Inc.; 2022. március.
10. Neels OC, Kopka K, Liolios C, Afshar-Oromieh A. Radioaktívan jelölt PSMA inhibitorok. Rák (Bázel) . 2021;13(24):6255.

A cikkben található tartalom csak tájékoztató jellegű. A tartalom nem helyettesíti a szakmai tanácsokat. A cikkben közölt információkra való hagyatkozás kizárólag a saját felelősségére történik.