Incretin-alapú farmakoterápia a prosztatarák kockázatának csökkentésére
US Pharm. 2024;49(6):HS11-HS16.
ÖSSZEFOGLALÁS: A viszonylag alacsony mortalitás ellenére a prosztatarák (PCa) túlélése jelentősen csökken a metasztázisokkal. A hagyományos kezelési módok, például az androgénmegvonásos terápia és az antineoplasztikus terápia nem mindig érnek el optimális eredményeket. A PCa kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik az inzulinrezisztencia és a metabolikus szindróma. Az inkretin alapú gyógyszeres terápia, amely a cukorbetegség és az elhízás kezelésének jól bevált megközelítése, előnyös lehet a PCa-ban, és enyhítheti a jelenlegi terápiás kihívásokat. A glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták és dipeptidil-peptidáz-IV inhibitorok csökkenthetik a PCa kockázatát, gátolhatják a betegség progresszióját vagy megkerülhetik a terápiás rezisztenciát azáltal, hogy javítják az általános anyagcsere-egészséget, növelik az antiandrogén szerek iránti érzékenységet, és felerősítik a daganatellenes gyógyszerek hatékonyságát.
Az elmúlt évtizedben az inkretin alapú farmakoterápiák, például a glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták (GLP1RA) és a dipeptidil-peptidáz-IV gátlók (DPP-IVi) alkalmazása a fogyás elősegítésére és a glikémiás kontroll javítására rohamosan megnőtt. 1.2 Jelenleg három GLP1RA-t hagyott jóvá az FDA elhízás elleni szerként: liraglutidot (Saxenda), szemaglutidot (Wegovy) és tirzepatidot (Zepbound). Ezek és más GLP1RA gyógyszerek a táplálékfelvételt, az étvágyat és az éhségérzetet csökkentve jelzik a táplálkozást szabályozó agyi régiókat, mint például a hipotalamusz és a hátsó agy. 3 A gyomor-bélrendszerben (GI) elősegítik a teltségérzetet és a jóllakottságot azáltal, hogy késleltetik a gyomor kiürülését és csökkentik a bélmozgást. 3 Mint inkretin mimetikumok, elősegítik a glükóz homeosztázist a hasnyálmirigy glükóz-stimulált inzulinszekréciójának (GSIS) növelésével és a glukagon szekréció csökkentésével. 3 A GLP1RA-val ellentétben a DPP-IVi súlysemleges (azaz nem segíti elő a fogyást). 4 A DPP-IVi megakadályozza mind a GLP-1, mind a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid lebomlását a mindenütt jelenlévő DPP-IV enzim által. 4 Ennek eredményeként a keringő GLP-1 és a gyomor-gátló polipeptid szintje emelkedik, elősegítve a hasnyálmirigy inzulin szekrécióját, és csökkentve az étkezés utáni és éhgyomri hiperglikémiát. Az FDA által jóváhagyott ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek közé tartozik a szitagliptin, vildagliptin, szaxagliptin, alogliptin és linagliptin.
A GLP1RA és a DPP-IVi hatásos lehet az elhízással és az inzulinrezisztenciával (IR) kapcsolatos állapotokban is, beleértve a prosztatarákot (PCa). 5 A PCa magában foglalja a rosszindulatú mirigysejtek (azaz adenokarcinóma) proliferációját a prosztata mirigyben, egy férfi nemi szervben, amely nagyrészt felelős az ondófolyadék termeléséért. 6 A PCa a második leggyakoribb férfiaknál előforduló rák, és az ötödik vezető halálok világszerte. 7 A Nemzeti Rákkutató Intézet Felügyeleti, Epidemiológiai és Végeredmény Programja szerint 2023-ban 288 300 új PCa-esetet diagnosztizáltak, ami az összes új rákdiagnózis kb. 15%-a. 8 2020-ban körülbelül 3,5 millió amerikai férfi élt PCa-val. 8 A halálozás rendkívül alacsony, mivel az 5 éves túlélés becsült aránya 97,5%. A túlélés azonban jelentősen csökken, ha a PCa áttétet ad, az 5 éves túlélési arány mindössze 34,1%, és a csontot érintő metasztázisos esetek ~85%-a. 8.9
Számos bizonyíték támasztja alá a GLP1RA és a DPP-IVi daganatellenes hatását PCa-ban azáltal, hogy javítja az anyagcsere egészségét, és magában foglalja az antiandrogén szerek iránti érzékenységet és az antineoplasztikus terápiák erősítését. 5.10 A legmeggyőzőbb bizonyítékok némelyike, amelyek az inkretin-alapú gyógyszeres terápiát a csökkent PCa-kockázathoz kötik, azokból a megfigyelésekből származik, amelyek szerint a GLP1R expresszálódik az elsődleges humán PCa-szövetekben in vitro, a legmagasabb expressziót pedig az androgénérzékeny (androgén-független) rosszindulatú daganatokban figyelték meg. . tizenegy Ezenkívül a GLP1RA-val végzett kezelés csökkenti a PCa-sejtek in vitro proliferációját és a transzplantált PCa-sejtvonalak in vivo növekedését. 12 Ez a cikk az inkretin alapú farmakoterápia lehetséges előnyeinek hátterében álló mechanizmusokat tárgyalja PCa-ban.
PCa patofiziológia
Androgénfüggő androgénreceptor (AR) jelzés: Az androgének, például a tesztoszteron és aktív metabolitja, a dihidrotesztoszteron (DHT) szteroid hormonok, amelyek az AR-hez kötődve szabályozzák a prosztata mirigysejtek fejlődését, differenciálódását és túlélését. 13 Az AR egy ligandumfüggő nukleáris transzkripciós faktor, amely inaktív állapotban a citoplazmában található. 14 Az AR jelátvitel genomikus és nem genomiális kategóriába sorolható. 14 A genomikus AR jelátvitel során az androgénhez kötött (azaz aktív) AR a sejtmagba transzlokálódik, ahol szabályozza a célgének transzkripcióját. 14 Ezzel szemben a nemgenomikus AR jelátvitelhez nincs szükség androgénhez kötött AR transzlokációra a sejtmagba és DNS-hez való kötődésre. 14 Ehelyett az AR jelátvitelt nem szteroid membránhoz kötött és citoszol effektorok szabályozzák, beleértve a rapamicin (mTOR) útvonal foszfoinozitid 3-kináz (PI3K)/AKT/emlős célpontját, amelyeket növekedési faktorok, kemokinek és citokinek aktiválnak. 14.15 Az AR azonban poszttranszlációs módosuláson (például foszforiláción, acetilezésen, metiláción, ubiquitináción) mehet keresztül, és végül a sejtmagba transzlokálódik, hogy szabályozza a géntranszkripciót. 14 Az AKT, egy szerin/treonin kináz, összekötő elemként szolgálhat a genomikus és nemgenomikus AR jelátvitel között, ami arra utal, hogy a szelektív nyomásokra válaszul kompenzál. 14 A PCa-ban a hiperaktív AR jelátvitel részben a mitokondriális metabolizmus átprogramozásával, valamint a tumorigén intracelluláris jelátviteli kaszkádok aktiválásával támogatja a sejtnövekedést, proliferációt és túlélést. 14,16 A PI3K/AKT/mTOR útvonal és sok más jelátviteli útvonal közötti komplex és szinergikus áthallás tovább elősegíti a betegség progresszióját és hozzájárul a terápiás rezisztenciához. 17
Androgén-független AR jelzés: A PCa androgén-független PCa-vá vagy kasztráció-rezisztens PCa-vá fejlődhet, amelyben a betegség progressziója a szérum tesztoszteronszintje 20 ng/dl alatt van. 18 A PCa esetek akár 20%-a kasztráció-rezisztens PCa-vá alakul a diagnózistól számított 5 éven belül. 19 Ahogy a daganat agresszívebbé válik az adaptív válaszok révén, kevésbé támaszkodik az AR jelátvitelre, és inkább az alternatív aktivált útvonalakra. 14 Az androgén-független jelátvitelnél a genomi jelátvitelt különféle citoplazmatikus faktorok, köztük az AKT által közvetített foszforiláció váltja ki, a nem genomi jelátvitelt pedig a PI3K/AKT/mTOR útvonal aktiválása segíti elő. 14.15 Az onkogén adaptációk közé tartozik ennek az útvonalnak a hiperaktiválása, és az esetek 20%-ában a tumorszuppresszor gén foszfatáz és a tenzin homológ elvesztése, amely a PI3/AKT/mTOR útvonal kapuőreként működik a defoszforiláció révén. 14.17 A sejtnövekedéshez, proliferációhoz, differenciálódáshoz, transzformációhoz és túléléshez, valamint az apoptózis gátlásához hozzájáruló további deregulált jelátviteli útvonalak közé tartozik a nukleáris kappa B faktor, a Janus kináz/szignál transzduktorok és a transzkripció aktivátorai, a mitogén által aktivált protein kináz (MAPK), a transzkripció növekedési faktor-béta/anyák decapentaplegiás és Wnt. húsz Ezenkívül a metasztatikus PCa a metabolikus jelátviteli útvonalak átalakulásával jár, amelyeket az mTOR és az AMP-aktivált protein kináz (AMPK) fő celluláris energiaérzékelők irányítanak. huszonegy Míg a keringő rákos sejtek csökkent mTOR-t és megnövekedett AMPK-aktivitást mutatnak, ezek a profilok a metasztatikus megjelenést követően megfordulnak, hogy elősegítsék az mTOR-függő tumornövekedést. huszonegy
Tumor mikrokörnyezet: A PCa tumor mikrokörnyezete magában foglalja az endoteliális, epiteliális, immun-, stromális, neurális crest és rákos sejteket, amelyek tumorigén kemokineket, citokineket, extracelluláris mátrixokat és mátrixbontó enzimeket szabadítanak fel. 22 Amellett, hogy kölcsönhatásba lépnek egymással, ezek a sejtek több oldható faktorral és fehérjével is kölcsönhatásba lépnek, így immunszuppresszív hálózatot hoznak létre, amely tovább táplálja a tumor progresszióját és invázióját. 22 Jellemzői a hipoxia és az angiogén faktorok, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor és az angiopoietin 1 kapcsolódó stimulációja; fokozott glikolízis, laktát-anyagcsere, savasodás és oxidatív stressz; és immunszuppresszió, amely segít a PCa-sejteknek elkerülni a sejtes immunpusztulást. 22
Metabolikus szindróma: A PCa nem módosítható kockázati tényezői közé tartozik a családtörténet, az etnikai hovatartozás és az életkor. Az egyik fő módosítható kockázati tényező, amely egyre gyakoribb, a metabolikus szindróma (MetS). A MetS olyan társbetegségek konstellációja, amelyeket az IR, a megnövekedett zsigeri zsír, a szabad zsírsavak fokozott felszabadulása (amelyek rontják a máj inzulin-clearance-ét) és a perifériás anyagcsere megváltozása jellemzi. Öt kritérium határozza meg a MetS ( ASZTAL 1 ), három, a diagnózishoz szükséges összetevő jelenlétével. A rendellenességek közé tartozik a hasi zsírosság, magas vérnyomás, IR, hyperinsulinaemia, glükóz intolerancia és dyslipidaemia. A MetS megnöveli számos egészségügyi probléma kialakulásának kockázatát, beleértve az atheroscleroticus kardiovaszkuláris (CV) betegséget és a 2-es típusú cukorbetegséget (T2D). A MetS, beleértve a zsigeri zsírosodás jelenlétét, hozzájárul a proinflammatorikus adipokinek, például az interleukin-6, a tumornekrózis faktor-alfa, a C-reaktív fehérje, a rezisztin, a leptin és a makrofág kemoattraktáns protein-1 szérumszintjének emelkedéséhez. 23,24 Az adiponektin, az interleukin-10 és az inzulinszerű növekedési faktor (IGF)-1/IGF-kötő fehérjék csökkent szintje és a megnövekedett oxidatív stressz tovább hozzájárul a szisztémás gyulladáshoz és az IR-hez. 25.26 Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a MetS, beleértve az IR-t is, fokozott PCa-kockázattal jár. 27 Az emelkedett C-peptid, a hasi (vagy központi) elhízás (azaz megnövekedett derékkörfogat), abnormális adipokinprofil és a fokozott gyulladás (vagy metagyulladás) magasabb Gleason-pontszámmal jár, ami rosszabb prognózist jelent. 28.29 A többváltozós elemzés azt mutatja, hogy a MetS-ben szenvedő férfiaknál kétszeres relatív kockázata van a PCa kialakulásának, amelyet tovább növel a túlsúly vagy az elhízás. 30 Paradox módon a T2D fordítottan kapcsolódik a PCa-hoz, és a cukorbetegek csökkent PCa-kockázatot mutatnak. 31
A hagyományos androgénmegvonásos terápia korlátai
Az androgéndeprivációs terápia (ADT), az orvosi kasztráció egyik formája, a tumornövekedés lassításának és szabályozásának jellegzetes megközelítése. 32 Az androgén depriváció az androgén bioszintézis gátlásával vagy az AR aktiváció blokkolásával érhető el. Az ADT a magas kockázatú, androgénérzékeny PCa elsődleges terápiás lehetősége, és általában sugárterápiával párosul. 33 Az FDA által jóváhagyott, a hormontermelést elnyomó ADT-szerek közé tartoznak a gonadotropin-felszabadító hormon agonisták (például goserelin, buserelin, triptorelin, leuprolid) és antagonisták (például degarelix). 3. 4 Mindkét gyógyszerosztály a luteinizáló hormon és a tüszőstimuláló hormon gátlásával a tesztoszteronszintet kasztrálttá csökkenti (<50 ng/dl). 35 Az AR antagonisták (például enzalutamid, bikalutamid, abirateron) teljesen blokkolják az androgén-AR jelátvitelt, bár csak kismértékben előnyösek, ha önálló kezelésként alkalmazzák őket. 32
Hatékonysága ellenére az ADT kiterjedt és potenciálisan súlyos mellékhatásprofillal rendelkezik, beleértve a szív- és érrendszeri rendellenességeket (azaz szívkoszorúér-betegség, szívinfarktus, hirtelen szívhalál, szélütés), csonttöréseket, anyagcserezavarokat (azaz IR, T2D) és károsodott kognitív funkció. 35 Ezért az arany standard PCa-kezelés a radikális prostatectomia; ezt a beavatkozást azonban műtéti megbetegedések kísérik, mint például merevedési zavar és inkontinencia. Ezenkívül az ADT és AR antagonisták hatástalanná válnak a kasztráció-rezisztens PCa-ban. Ezek a kihívások rávilágítanak az alternatív és/vagy adjuváns terápiák szükségességére.
Az inkretin alapú farmakoterápia előnyei PCa-ban
A GLP1RA és a DPP-IVi pleiotróp hatásai számos fiziológiai folyamatra kedvezően hatnak, amelyek közül több az inzulin hatásától függetlenül megy végbe. 36.37 Az inkretin mimetikumok csökkentik a testsúlyt, javítják az étkezés utáni glükóz anyagcserét, fokozzák az izomperfúziót, növelik a teljes test glükózfelvételét, elnyomják a máj glükóztermelését, serkentik a gyulladásgátló jelátvitelt, csökkentik az endoplazmatikus retikulum stresszt és autofágiát váltanak ki. 36 Ezen túlmenően ezek a szerek javítják a szív- és légzésfunkciót, csökkentik a vérnyomást, javítják a diszlipidémiát és megakadályozzák a neurodegenerációt. 36-38 A DPP-IVi előnyös inkretin-független hatásai közé tartozik a vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, antiapoptotikus és immunmoduláló hatás a szívben, a vesékben és az érrendszerben. 37 A PCa kockázatát illetően fordított összefüggést figyeltek meg a GLP1RA és a DPP-IVi használata között (más antidiabetikus gyógyszerekkel szemben). 5.39
A GLP-1 akut módon fejti ki hatását az intracelluláris ciklikus AMP szintjének növelésével, és ezt követően aktiválja a különböző protein kinázokat, például a protein kináz A-t (PKA) és a downstream AMPK-t. 36 A krónikus GLP-1-expozíció által stimulált további downstream útvonalakat több szövetben azonosítottak, beleértve a hasnyálmirigyet, az izmokat (csontváz, szív és sima), a májat, az érrendszert, a vesét, a zsírszövetet és az agyat. 36 Az agyban az mTOR és az AMPK jelátvitel közvetíti a GLP1RA anorektikus hatását. 36.40 A GLP-1 analóg exendin-4 (Ex4; exenatid [Byetta]) táplálékfelvételt gátló hatása megköveteli az mTOR aktiválását a ventromediális hipotalamuszban. 40 A glikolízis (azaz az AMPK aktiválása) farmakológiai gátlása ebben az agyi régióban gyengíti az Ex4 által kiváltott anorexiát, ami azt jelzi, hogy ehhez a hatáshoz glükóz metabolizmusra és az AMPK gátlására van szükség. 40 Zavarba ejtő, hogy a központi mTOR és az AMPK jóllakottságot elősegítő hatásai tükrözik a metasztatikus PCa-ban megfigyelteket. huszonegy
A GLP-1 növekedési faktorként is működik azáltal, hogy elősegíti a hasnyálmirigy béta-sejt-proliferációját, túlélését és neogenezisét az epidermális növekedési faktor receptorán, valamint a PKA és a PI3K/AKT jelátvitel downstream aktiválásán keresztül. 41 A hasnyálmirigy inzulinszekréciójának elősegítésével a GLP-1 közvetve serkenti a máj glükóz clearance-ét, és elnyomja a máj glükóztermelését a PI3K/AKT és AMPK aktiválása révén a bél-hasnyálmirigy-máj tengelyen, valamint az agyban végzett tevékenységeken keresztül. 42.43 A liraglutiddal az inzulinérzékenység javulása a fogyástól függetlenül következik be. 44 Ezek a fiziológiás versus patofiziológiai hatások a közös jelátviteli útvonalakon keresztül tükrözik a GLP-1 biológia szövetspecifitását, heterogenitását és összetettségét.
Javított anyagcsere: A rendszeres testmozgást és az egészséges táplálkozást magában foglaló életmód-módosítások megfelelően kezelhetik vagy megelőzhetik a MetS-t, és esetleg csökkenthetik a PCa kockázatát; a farmakológiai beavatkozások azonban további előnyökkel járnak. A GLP1RA a MetS több összetevőjét célozza meg, különösen a cukorbetegséget és az elhízást ( ASZTAL 1 ). Inkretinutánzóként növelik a GSIS-t a hasnyálmirigy béta-sejtjeivel, javítva a glükóztoleranciát és csökkentve a plazma glükózszintjét. A táplálékfelvétel és a fogyás GLP1RA által közvetített elnyomása javítja az elhízással összefüggő adiposopathiát, a gyulladást, az oxidatív stresszt, a diszlipidémiát és a glükolipotoxicitást. A jobb endothel funkció olyan CV-előnyöket kölcsönöz, amelyek csökkentik az ateroszklerózisos CV-betegség, a koszorúér-betegség, a szívelégtelenség és a stroke kockázatát. Négy öt
Az ADT fokozott hatékonysága: Az ADT nem gyógyítja a PCa-t; inkább lassítja a betegség progresszióját, és több időt hagy a gyógyító kezelésekre, például a sugárkezelésre. 46 Ironikus módon az ADT egyik hátránya a cukorbetegség fokozott kockázata. 47 A PCa prognózisa is romlik, és nő a halálozási kockázat. 47 A DHT fokozza a GSIS-t és felerősíti a GLP-1 inzulinotróp hatásait a fokozott IR és a hiperglikémia miatt. 48 A GLP1RA-val végzett adjuváns kezelés mérsékelheti a glikémiás kontroll ADT-indukálta károsodását. A GLP1RA a jelenleg használt antiandrogén szerekkel, például az enzalutamiddal is szinergikus hatást fejt ki. Bár ez a szer általában javítja a betegek kimenetelét, a rezisztencia kialakulása miatt idővel elveszítheti hatékonyságát. Az Ex4 enzalutamiddal kombinációban történő alkalmazása drámaian elnyomja a PCa sejtek növekedését, így az Ex4 fokozza az antiandrogén gyógyszerekkel szembeni érzékenységet az AKT és mTOR aktiváció gátlásával, valamint a nukleáris AR transzlokáció csökkentésével. 49
Antineoplasztikus hatások: A GLP1R, amely a hasnyálmirigy-szigetekben, az agyban, a gyomorban, a szívben és a vesében expresszálódik, az emberi PCa-szövetben is elterjedt. A GLP1R hírvivő RNS bőségesen expresszálódik az androgén-érzékeny PCa sejtvonalakban, de alacsonyabb az androgén-független PCa sejtvonalakban. 12 Az Ex4 alkalmazása a GLP1R-t túltermelő PCa sejtek kezelésére gátolja a sejtproliferációt, amit a GLP1R antagonista exendin(9-39)amid és a PKA gátlása akadályoz meg. 50.51 Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy az Ex4 antiproliferatív hatása a GLP1RA aktiválásának és az extracelluláris szignál-kapcsolódó kináz (ERK)/MAPK gátlásának köszönhető. Ez a jelenség az androgén-érzékeny PCa sejtvonalakban a legnagyobb, valószínűleg a megnövekedett GLP1R expressziónak tulajdonítható. 12 A GLP1R aktiválása a sejtciklus progressziójának leállításával a PCa-sejtek proliferációját is gátolja. 50.51 Ezenkívül az Ex4 érzékenyíti a PCa-t a sugárterápiára. 10 Az enzalutamidhoz hasonlóan a rezisztencia csökkentheti a docetaxel daganatellenes szer hatékonyságát, amely egy mikrotubulus-összeállítást gátló és első vonalbeli kemoterápiás szer a metasztatikus PCa kezelésére. A docetaxel hatékonysága azonban fokozódik, ha liraglutiddal együtt alkalmazzák. 52 A kombinált kezelés szinergikusan csökkenti a foszforilált ERK1/2 és AKT szintjét, hogy leállítsa a sejtciklust, gátolja a sejtproliferációt, indukálja az apoptózist és csökkenti a PCa sejtek életképességét. 52 A legújabb eredmények arra is utalnak, hogy a GLP1RA hatékony az előrehaladott stádiumú metasztatikus PCa-ban, mivel gátolják a PI3K/AKT/mTOR és ERK/MAPK útvonalakat. 53 A preklinikai egérvizsgálatok során az Ex4 és az első vonalbeli antidiabetikus gyógyszer, a metformin csökkenti a PCa-sejtek proliferációját. 54
Nincs egyetértés arról, hogy a DPP-IVi hasznos vagy káros a PCa-ban. Egyes bizonyítékok csökkentett kockázatot és megnövekedett túlélést jeleznek a DPP-IVi-t használó PCa-betegeknél, különösen más ráktípusokhoz (például emlő-, hasnyálmirigy-rákhoz) képest. 55 A CD26, egy belső DPP-IV aktivitással rendelkező glikoprotein, elsősorban a megnövekedett T-sejt-effektor funkciókon keresztül játszik szerepet a rák progressziójában és a daganat rosszindulatában. 56.57 Az emelkedett CD26 szintek erősen korrelálnak a rossz PCa prognózissal, és a DPP-IV gátlás javítja az általános túlélést anélkül, hogy megnövekedett a metasztázis kockázata. 55,57,58 Más bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a DPP-IVi fokozhatja a PCa tumor növekedését. 59 A CD26/DPP-IV gátlás fokozza a PCa inváziót és a metasztázisokat. 60.61 Az ADT-vel a DPP-IVi növeli a kasztrációval szembeni ellenállást. 59 A preklinikai vizsgálatokban a szitagliptinnel kezelt egerek tumormérete megnövekedett a kontrollokhoz képest. 59 Az ADT-rezisztencia valószínűleg az inzulinszerű növekedési faktor 1-es növekedésének köszönhető, amely funkcionálisan növeli az ADT-rezisztenciát. 62 Ezenkívül a DPP-IVi túlélési előnyét nem figyelték meg előrehaladott PCa-s cukorbetegeknél. 63 További vizsgálatokra van szükség a DPP-IVi hatékonyságának teljes meghatározásához PCa-ban.
Az inkretin alapú farmakoterápia kihívásai PCa-ban
Az FDA 2005 óta jóváhagyta, az inkretin alapú szereket ma már rutinszerűen alkalmazzák monoterápiaként vagy kombinált kezelési rendekben. Az inkretinfüggő terápiák kivételes antihiperglikémiás hatást fejtenek ki, részben a GSIS potencírozása és az inzulinérzékenység javítása révén. A terápiás eredményeket tovább javítják az egyéb metabolikus és CV-előnyök, beleértve a GLP1RA erőteljes fogyást elősegítő aktivitását. 53 A viszonylag kedvező biztonsági profil ellenére az inkretin alapú gyógyszerek rövid és hosszú távú alkalmazása többszörös és potenciálisan súlyos mellékhatásokkal, valamint ellenjavallatokkal jár. A hipoglikémia kockázata csökken, ha az inkretin alapú gyógyszereket inzulinérzékenyítő szerekkel, például metforminnal vagy tiazolidindionokkal kombinálják. 4,64,65 A kockázat azonban megnő, ha az inkretin alapú szereket inzulinnal és szulfonilureákkal együtt adják, amelyek a szérum glükózszinttől függetlenül serkentik a hasnyálmirigy inzulinszekrécióját. 66.67 Ebben az esetben a szulfonilurea adagjának csökkentése javasolt. 67
GLP1RA: A GLP1RA rövid távú mellékhatásai az enyhétől a súlyosig terjednek, és elsősorban a GI-t érintik, beleértve az émelygést, hányást, étvágytalanságot, emésztési zavarokat, gyomorégést, hasi fájdalmat, székrekedést és hasmenést. 68,69 További mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (például kiütés, viszketés, bőrpír), kiszáradás, fejfájás, szédülés és nasopharyngitis. 68 Ezek a mellékhatások dózisfüggőek, és általában idővel enyhülnek, ezért általában nincs szükség a gyógyszer abbahagyására. 70 A hosszú távú mellékhatások közé tartozik a hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigyrák, a pajzsmirigykarcinóma, a neuroendokrin daganatok és az akut vesekárosodás fokozott kockázata. 68 Az akut hasnyálmirigy-gyulladás jelei közé tartozik a tartós, súlyos hasi fájdalom, amely lehet ágyéki is; orvosi ellátást kell kérni. 70 Ennek megfelelően a GLP1RA ellenjavallt pancreatitisben szenvedő betegeknél. 68 Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az adagolás módosítása csak akkor javasolt, ha a kreatinin-clearance súlyosan károsodott. 71
DPP-IVi: A DPP-IVi gyakori GI-mellékhatásai közé tartozik az émelygés, a hasi fájdalom és a hasmenés. A DPP-IVi a gyulladásos bélbetegséghez is kapcsolódik. 72 További mellékhatások a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, fejfájás, ízületi fájdalom és húgyúti fertőzés. 73,74 A súlyos mellékhatások közé tartozik az anafilaxia, az angioödéma és a Stevens-Johnson-szindróma. 73 A DPP-IVi ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél a gyógyszerkészítményekkel szembeni túlérzékenység, diabéteszes ketoacidózis, 1-es típusú cukorbetegség és hasnyálmirigy-gyulladás lép fel. 73 A szívelégtelenség kockázata még nem tisztázott. 75,76 Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása szükséges a hipoglikémia lehetőségének minimalizálása érdekében. 73
A gyógyszerész szerepe
Elsősorban egészségügyi szolgáltatókként a gyógyszerészek jól felkészültek arra, hogy felvilágosítsák a betegeket a PCa megelőzéséről, beleértve a rendszeres, erőteljes testmozgás előnyeit, valamint a kockázatcsökkentő antioxidánsokat tartalmazó, gyümölcsökben, zöldségekben és növényi eredetű italokban gazdag étrend előnyeit. 77 Alternatív megoldásként a magas állati és telített zsírtartalmú, valamint a tejtermékekben túl magas kalciumtartalmú (2000 mg/nap) étrend szerepet játszik a betegség etiológiájában. 78,79
A gyógyszerészek tanácsot adhatnak a betegeknek az inkretin szerek által kiváltott mellékhatások kezelésében, beleértve az orvosi ellátást. A nemkívánatos GI-tünetek enyhítése érdekében a gyógyszerészek javasolhatják az adag fokozatos emelését, az étrend módosítását (pl. az étkezés méretének csökkentése, a telítettség leállítása), a rost- és vízbevitel növelését, a székletlágyító használatát és a könnyű testmozgást. 70 Óvatosan alkalmazott protonpumpa-gátlók, a hisztamin H 2 a receptorblokkolók és a hányáscsillapítók további lehetőségek, csakúgy, mint az alternatív szerre való átállás. 70 A GLP1RA valamivel kevésbé tolerálható, mint a DPP-IVi, nagyrészt a fokozott hányinger és a szubkután beadási mód miatt (kivéve az orális szemaglutidot [Rybelsus]), de kiváló glikémiás kontrollt és súlycsökkenést biztosítanak T2D betegekben. 80 Annak ellenére, hogy nem meggyőző bizonyítékok vannak daganatellenes hatásukra vonatkozóan, a DPP-IVi előnyösebb lehet, ha a súly nem aggodalomra ad okot, kívánatos az orális adagolás, vagy a GLP1RA nem tolerálható. 80 A DDP-IVi olcsóbb, mint a GLP1RA, de mindkét gyógyszer drágább, mint a nem inkretin alapú gyógyszerek. Az inkretin alapú szerek pontos helye a PCa farmakoterápiában még tisztázásra vár.
IRODALOM
1. Watanabe JH, Kwon J, Nan B, Reikes A. Trends in glukagon-like peptide peptide 1 receptor agonist use, 2014-2022. J Am Pharm Assoc (2003) . 2024;64(1):133-138.
2. Vaduganathan M, Singh A, Sharma A és mtsai. A dipeptidil-peptidáz-4-gátlók felírásának jelenlegi trendjei az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalának szívelégtelenség kockázatára vonatkozó figyelmeztetései összefüggésében. J Cardiol vagyok. 2020;125(10):1577-1581.
3. Drucker DJ. A GLP-1 fiziológiája az elhízás gyógyszeres kezelését mutatja be. Mol Metab. 2022;57:101351.
4. Gilbert képviselő, Pratley RE. GLP-1 analógok és DPP-4 gátlók a 2-es típusú diabétesz terápiájában: a közvetlen klinikai vizsgálatok áttekintése. Front Endokrinol (Lausanne). 2020;11:178.
5. Skriver C, Friis S, Knudsen LB, et al. A GLP-1 receptor agonisták lehetséges megelőző tulajdonságai a prosztatarák ellen: országos kohorsz vizsgálat. Diabetológia . 2023;66(11):2007-2016.
6. Szita V. Prosztatarák. Ban ben: Salem Press Encyclopedia of Health. Indító kutatások [adatbázis]; 2022.
7. Rawla P. A prosztatarák epidemiológiája. World J Oncol. 2019;10(2):63-89.
8. Nemzeti Rákkutató Intézet Felügyeleti, Epidemiológiai és Végeredmények Programja. Rákstatisztikák: prosztatarák. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html. Accessed February 28, 2024.
9. Wells KV, Krackeler ML, Jathal MK, et al. Prosztatarák és csont: klinikai megjelenés és molekuláris mechanizmusok. Endokrrel kapcsolatos rák. 2023;30(9):e220360.
10. He W, Li J. Az exendin-4 fokozza a prosztatarák sugárválaszát. Prosztata. 2018;78(15):1125-1133.
11. Stein MS, Kalff V, Williams SG és munkatársai. A GLP-1 receptort in vivo expresszálja az áttétes humán prosztatarák. Endocr Oncol. 2024;4(1):e230015.
12. Nomiyama T, Kawanami T, Irie S és mások. Az exendin-4, egy GLP-1 receptor agonista, gyengíti a prosztatarák növekedését. Cukorbetegség. 2014;63(11):3891-3905.
13. Davey RA, Grossmann M. Androgén receptor szerkezet, funkció és biológia: a padtól az ágyig. Clin Biochem Rev. 2016;37(1):3-15.
14. Pungsrinont T, Kallenbach J, Baniahmad A. A PI3K-AKT-mTOR útvonal szerepe a prosztatarák terápiájában a túlélést elősegítő jelátviteli és rezisztencia-közvetítő mechanizmusként. Int J Mol Sci. 2021;22(20):11088.
15. Audet-Walsh É, Dufour CR, Yee T, et al. A nukleáris mTOR az androgén jelátviteli útvonal transzkripciós integrátoraként működik prosztatarákban. Genes Dev. 2017;31(12):1228-1242.
16. Mamouni K, Kallifatidis G, Lokeshwar BL. A mitokondriális metabolizmus megcélzása prosztatarákban triterpenoidokkal. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2466.
17. Shorning BY, Dass MS, Smalley MJ, Pearson HB. A PI3K-AKT-mTOR útvonal és a prosztatarák: az AR, MAPK és WNT jelátvitel kereszteződésében. Int J Mol Sci . 2020;21(12):4507.
18. Karantanos T, Corn PG, Thompson TC. A prosztatarák progressziója androgénmegvonásos terápia után: a kasztrált rezisztencia mechanizmusai és új terápiás megközelítések. Onkogén. 2013;32(49):5501-5511.
19. Higano CS, Crawford ED. Új és feltörekvő szerek a kasztráció-rezisztens prosztatarák kezelésére. Urol Oncol . 2011;29 (6. melléklet): s1-s8.
20. da Silva HB, Amaral EP, Nolasco EL, et al. A fő jelátviteli utak boncolgatása a prosztatarák kialakulásában. Prosztata rák . 2013;2013:920612.
21. Zhao G, Forn-Cuní G, Scheers M és munkatársai. Az AMPK és az mTOR egyidejű célzása egy új terápiás stratégia a prosztatarák ellen. Cancer Lett. 2024;587:216657.
22. Li D, Xu W, Chang Y és mtsai. Előrelépések a tájkép és a prosztatatumor mikrokörnyezet kapcsolódó terápiás célpontjaiban. Acta Biochim Biophys Sin (Sanghaj). 2023;55(6):956-973.
23. Dallmeier D, Larson MG, Vasan RS és társai. Metabolikus szindróma és gyulladásos biomarkerek: közösségi alapú keresztmetszeti vizsgálat a Framingham Heart Study-ban. Diabetol Metab Syndr. 2012;4(1):28.
24. Fontana L, Eagon JC, Trujillo ME és társai. A zsigeri zsír adipokin szekréciója szisztémás gyulladással jár elhízott emberekben. Cukorbetegség. 2007;56(4):1010-1013.
25. Blüher M, Fasshauer M, Tönjes A et al. Az interleukin-6, a C-reaktív fehérje, az interleukin-10 és az adiponektin plazmakoncentrációinak összefüggése az elhízás, az inzulinérzékenység és a glükóz-anyagcsere méréseivel. Exp Clin Endokrinol Diabetes. 2005;113(9):534-537.
26. Saydah S, Ballard-Barbash R, Potischman N. A metabolikus szindróma és az inzulinszerű növekedési faktorok kapcsolata felnőttek körében az Egyesült Államokban. A rák okozza a kontrollt. 2009;20(8):1309-1316.
27. Sousa AP, Costa R, Alves MG és mtsai. A metabolikus szindróma és a 2-es típusú diabetes mellitus hatása a prosztatarákra. Front Cell Dev Biol . 2022;10:843458.
28. Di Sebastiano KM, Pinthus JH, Duivenvoorden WCM és társai. Az emelkedett C-peptidek, a hasi elhízás és a kóros adipokinprofil magasabb Gleason-pontszámmal jár prosztatarákban. Prosztata . 2017;77(2):211-221.
29. Lavalette C, Trétarre B, Rebillard X és társai. Hasi elhízás és prosztatarák kockázata: epidemiológiai bizonyítékok az EPICAP tanulmányból. Oncotarget. 2018;9(77):34485-34494.
30. Laukkanen JA, Laaksonen DE, Niskanen L, et al. Metabolikus szindróma és a prosztatarák kockázata finn férfiaknál: populációalapú tanulmány. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(10):1646-1650.
31. Feng X, Song M, Preston MA, et al. A cukorbetegség összefüggése a prosztatarák kockázatával, amelyet klinikai és molekuláris jellemzők határoznak meg. Br J Rák. 2020;123(4):657-665.
32. Helsen C, Van den Broeck T, Voet A et al. Androgén receptor antagonisták a prosztatarák kezelésére. Endokrrel kapcsolatos rák. 2014;21(4):T105-T118.
33. Narayan V, Ross AE, Parikh RB és társai. Hogyan kezeljük a prosztatarákot androgénmegvonással és minimalizáljuk a szív- és érrendszeri kockázatot: terápiás kötél. JACC CardioOncol. 2021;3(5):737-741.
34. Banerjee PP, Banerjee S, Brown TR, Zirkin BR. Androgén hatás a prosztata működésében és betegségeiben. Am J Clin Exp Urol . 2018;6(2):62-77.
35. Freedland SJ, Abrahamsson PA. Androgénmegvonásos terápia és mellékhatások: biztonságosabbak a GnRH antagonisták? Ázsiai J Androl . 2021;23(1):3-10.
36. Rowlands J, Heng J, Newsholme P, Carlessi R. A GLP-1 és analógjainak pleiotrop hatásai a sejtjelátvitelre, az anyagcserére és a funkcióra. Front Endokrinol (Lausanne) . 2018;9:672.
37. Aroor AR, Sowers JR, Jia G, DeMarco VG. A dipeptidilpeptidáz-4 inhibitorok pleiotróp hatásai a szív- és érrendszerre. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014; 307(4):H477-H492.
38. Ansari HUH, Qazi SU, Sajid F, et al. A glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták hatékonysága és biztonságossága a testtömegre és a kardiometabolikus paraméterekre elhízott és cukorbetegség nélküli egyénekben: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Endokr gyakorlat. 2024;30(2):160-171.
39. Lu S, Yin H, Yu OHY, Azoulay L. Inkretin alapú gyógyszerek és a prosztatarák előfordulása a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körében. Járványtan. 2022;33(4):563-571.
40. Burmeister MA, Brown JD, Ayala JE és munkatársai. A ventromediális hipotalamuszban található glukagonszerű peptid-1 receptor csökkenti a rövid távú táplálékfelvételt hím egerekben a tápanyag-érzékelő aktivitásának szabályozásával. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;313(6):e651-e662.
41. Portha B, Tourrel-Cuzin C., Movassat J. A GLP-1 receptor jelátviteli útvonal aktiválása: releváns stratégia a hiányos béta-sejttömeg helyreállítására. Exp Diabetes Res. 2011;2011:376509.
42. Yang M, Wang J, Wu S és mtsai. A nyombél GLP-1 jelátvitel szabályozza a máj glükóztermelését egy PKC-d-függő idegi áramkörön keresztül. Cell Death Dis. 2017;8(2):e2609.
43. Burmeister MA, Ferre T, Ayala JE et al. A központi GLP-1 receptorok akut aktiválása fokozza a máj inzulin hatását és az inzulin szekréciót magas zsírtartalmú, inzulinrezisztens egerekben. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;302(3):e334-e343.
44. Mashayekhi M, Nian H, Mayfield D és mtsai. A liraglutid súlycsökkenéstől független hatása az elhízott és prediabéteszes egyének inzulinérzékenységére. Cukorbetegség. 2024;73(1):38-50.
45. Wang JY, Wang QW, Yang XY és társai. GLP-1 receptor agonisták az elhízás kezelésére: ígéretes megközelítés szerepe. Front Endokrinol (Lausanne). 2023;14:1085799.
46. Wasim S, Park J, Nam S, Kim J. A prosztatarákos betegek jelenlegi kezelési intenzifikációs stratégiáinak áttekintése. Rák (Bázel). 2023;15(23):5615.
47. Lee J, Giovannucci E, Jeon JY. Cukorbetegség és mortalitás prosztatarákban szenvedő betegeknél: metaanalízis. Springerplus. 2016;5(1):1548.
48. Xu W, Qadir MMF, Nasteska D, et al. Az androgénreceptor útvonalak felépítése, amely felerősíti a glukagonszerű peptid-1 inzulinotróp hatását férfi hasnyálmirigy-b-sejtekben. Cell Rep. 2023;42(5):112529.
49. Wenjing H, Shao Y, Yu Y és mtsai. Az exendin-4 fokozza a prosztatarák enzalutamiddal szembeni érzékenységét az Akt aktiváció megcélzásával. Prosztata. 2020;80(5):367-375.
50. Shigeoka T, Nomiyama T, Kawanami T és mtsai. A túlzottan expresszált glukagonszerű peptid-1 receptor aktiválása a sejtciklus progressziójának gátlásával gyengíti a prosztatarák növekedését. J Diabetes Investig. 2020;11(5):1137-1149.
51. Knura M, Garczorz W, Borek A et al. Az antidiabetikus gyógyszerek hatása a prosztatarákra. Rák (Bázel). 2021;13(8):1827.
52. Eftekhari S, Montazeri H, Tarighi P. A liraglutid, a glukagonszerű peptid-1 receptor agonista, valamint a docetaxel szinergikus daganatellenes hatásai LNCaP prosztatarák sejtvonalon. Eur J Pharmacol. 2020;878:173102.
53. Zhao X, Wang M, Wen Z és mtsai. GLP-1 receptor agonisták: túl a hasnyálmirigy hatásukon. Front Endokrinol (Lausanne). 2021;12:721135.
54. Tsutsumi Y, Nomiyama T, Kawanami T és társai. Az exendin-4-gyel és a metforminnal végzett kombinált kezelés csökkenti a prosztatarák növekedését. PLoS One. 2015;10(10):e0139709.
55. Shah C, Hong YR, Bishnoi R et al. A DPP4-gátlók hatása prosztata-, hasnyálmirigy- és mellrákos betegek túlélésére. Front Oncol. 2020;10:405.
56. Ohnuma K, Hosono O, Dang NH, Morimoto C. Dipeptidyl peptidase in autoimmun pathophysiology. Adv Clin Chem. 2011;53:51-84.
57. Lu Z, Qi L, Bo XJ és mtsai. A CD26 és a CXCR4 expressziója prosztata karcinómában és kapcsolata a klinikai paraméterekkel. J Res Med Sci. 2013;18(8):647-652.
58. Rathmann W, Kostev K. A dipeptidil-peptidáz 4-inhibitorok kapcsolata a metasztázisok kockázatával 2-es típusú cukorbetegségben, valamint emlő-, prosztata- vagy emésztőrendszeri rákban szenvedő betegeknél. J Cukorbetegség szövődményei. 2017;31(4):687-692.
59. Russo JW, Gao C, Bhasin SS et al. A dipeptidil-peptidáz 4 downregulációja felgyorsítja a kasztráció-rezisztens prosztatarák kialakulását. Cancer Res. 2018;78(22):6354-6362.
60. Wesley UV, McGroarty M, Homoyouni A. A dipeptidil-peptidáz gátolja a prosztataráksejtek rosszindulatú fenotípusát azáltal, hogy blokkolja az alapvető fibroblaszt növekedési faktor jelátviteli útvonalat. Cancer Res. 2005;65(4):1325-1334.
61. Sun YX, Pedersen EA, Shiozawa Y et al. A CD26/dipeptidil-peptidáz IV szabályozza a prosztatarák metasztázisát az SDF-1/CXCL12 lebontásával. Clin Exp Metastasis. 2008;25(7):765-776.
62. Liu G, Zhu M, Zhang M, Pan F. Emerging role of IGF-1 in prosztatarák: ígéretes biomarker és terápiás célpont. Rák (Bázel) . 2023;15(4):1287.
63. Pan K, Skelton WP, Elzeneini M, et al. Többközpontú retrospektív elemzés, amely a dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok hatását vizsgálja a prosztatarákos betegek progressziómentes túlélésére. Cureus. 2021;13(4):e14712.
64. Ahrén B. 2-es típusú cukorbetegség újszerű kombinációs kezelése DPP-4 gátlás + metformin. Vasc Egészségügyi Kockázatkezelés. 2008;4(2):383-394.
65. Rosenstock J, Brazg R, Andryuk PJ és mtsai. A folyamatban lévő pioglitazon-terápiához adott dipeptidil-peptidáz-4-gátló szitagliptin hatékonysága és biztonságossága 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: 24 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat. Clin Ther. 2006;28(10):1556-1568.
66. de Heer J, Holst JJ. A szulfonilurea vegyületek szétválasztják a glukagonszerű peptid 1 inzulinotróp hatásának glükózfüggőségét. Cukorbetegség. 2007;56(2):438-443.
67. Salvo F, Moore N, Arnaud M és mtsai. Dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok hozzáadása szulfonilureákhoz és a hipoglikémia kockázata: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. BMJ. 2016;353:i2231.
68. Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. A GLP-1 receptor agonisták káros hatásai. Rev Diabet Stud. 2014;11(3-4):202-230.
69. Liu BD, Udemba SC, Liang K és társai. A rövidebb hatású glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták a gastro-oesophagealis reflux betegség és szövődményei fokozott kialakulásával járnak 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél: populációs szintű retrospektív, párosított kohorsz vizsgálat. Belek. 2024;73(2):246-254.
70. Wharton S, Davies M, Dicker D és munkatársai. A GLP-1 receptor agonisták gasztrointesztinális mellékhatásainak kezelése elhízásban: ajánlások a klinikai gyakorlathoz. Posztgraduális Med. 2022;134(1):14-19.
71. Yu JH, Park SY, Lee DY és társai. GLP-1 receptor agonisták diabéteszes vesebetegségben: jelenlegi bizonyítékok és jövőbeli irányok. Kidney Res Clin Pract. 2022;41(2):136-149.
72. Abrahami D, Douros A, Yin H és mtsai. Dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok és a gyulladásos bélbetegség előfordulása a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körében: populáció alapú kohorsz vizsgálat. BMJ. 2018;360:k872.
73. Pathak R, Bridgeman MB. Dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) gátlók a cukorbetegség kezelésében. P T. 2010;35(9):509-513.
74. Men P, He N, Song C, Zhai S. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and risk of arthralgia: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab. 2017;43(6):493-500.
75. Packer M. A szívelégtelenség súlyosbodása a DPP-4 gátlók alkalmazása során: patofiziológiai mechanizmusok, klinikai kockázatok és az egyidejűleg adott antidiabetikus gyógyszerek lehetséges hatásai. JACC szívelégtelenség. 2018;6(6):445-451.
76. Li L, Li S, Deng K et al. Dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok és a szívelégtelenség kockázata a 2-es típusú cukorbetegségben: randomizált és megfigyeléses vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. BMJ. 2016;352:i610.
77. Vance TM, Su J, Fontham ETH és mtsai. Diétás antioxidánsok és prosztatarák: áttekintés. Nutr Rák. 2013;65(6):793-801.
78. Di Sebastiano KM, Mourtzakis M. Az étrendi zsír szerepe a prosztatarák pályáján. Tápanyagok. 2014;6(12):6095-6109.
79. Park Y, Mitrou PN, Kipnis V és mtsai. Kalcium, tejtermékek, valamint az incidens és halálos prosztatarák kockázata: az NIH-AARP étrend- és egészségtanulmány. Am J Epidemiol. 2007;166(11):1270-1279.
80. Brunton S. GLP-1 receptor agonisták kontra DPP-4 gátlók 2-es típusú cukorbetegségben: az egyik megközelítés sikeresebb vagy előnyösebb, mint a másik? Int J Clin Pract. 2014;68(5):557-567.
81. Rizzo M, Nikolic D, Patti AM és mtsai. GLP-1 receptor agonisták és a kardiometabolikus kockázat csökkentése: lehetséges mögöttes mechanizmusok. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864(9 Pt B):2814-2821.
82. Martins FF, Marinho TS, Cardoso LEM és társai. A szemaglutid (GLP-1 receptor agonista) serkenti a bőr alatti zsír zsírsejtek barnulását, és enyhíti a gyulladást és az endoplazmatikus retikulum stresszt elhízott egerek zsigeri zsírszöveteiben. Cell Biochem Funct. 2022;40(8):903-913.
83. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. Glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták hatása az adiponektin koncentrációkra: randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalízise. Br J Clin Pharmacol. 2021;87(11):4140-4149.
84. Simental-Mendía LE, Sánchez-García A, Linden-Torres E, Simental-Mendía M. A glukagonszerű peptid-1 receptor agonisták hatása a leptin és rezisztin keringő szintjére: randomizált kontrollált vizsgálatok metaanalízise. Diabetes Res Clin Pract. 2021;177:108899.
85. Drucker DJ. A glukagonszerű peptid-1 kardiovaszkuláris biológiája. Cell Metab. 2016;24(1):15-30.
86. Stemmer K, Finan B, DiMarchi RD és társai. Betekintés a diabéteszes diszlipidémia kezelésére szolgáló inkretin alapú terápiákba. Adv Drug Deliv Rev. 2020;159:34-53.
87. Mulvihill EE, Drucker DJ. A dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok farmakológiája, fiziológiája és hatásmechanizmusai. Endocr Rev. 2014;35(6):992-1019.
88. Ussher JR, Drucker DJ. A glukagonszerű peptid 1 receptor agonisták: szív- és érrendszeri előnyök és hatásmechanizmusok. Nat Rev Cardiol. 2023;20(7):463-474.
89. Buteau J, El-Assaad W, Rhodes CJ és mtsai. A glukagonszerű peptid-1 megakadályozza a béta-sejtek glükolipotoxicitását. Diabetológia . 2004;47(5):806-815.
A cikkben található tartalom csak tájékoztató jellegű. A tartalom nem helyettesíti a szakmai tanácsokat. A cikkben közölt információkra való hagyatkozás kizárólag a saját felelősségére történik.
