Jelenlegi monoklonális antitestek a sclerosis multiplexben
US Pharm. 2023;48(3):40-44.
ÖSSZEFOGLALÁS: A sclerosis multiplex (MS), a központi idegrendszer krónikus, előre nem látható és legyengítő autoimmun betegsége, jelentősen befolyásolhatja a betegek életminőségét. A tünetek széles körben változnak, és az enyhétől a súlyosig terjednek. A betegségmódosító terápia (DMT), beleértve a monoklonális antitestekkel (mAb) végzett kezelést is, az SM kezelésének standardja, mivel ezek a szerek lassítják a betegség progresszióját, miközben csökkentik a visszaesések gyakoriságát és súlyosságát. SM-ben az mAb-k modulálják az immunrendszert, hogy lassítsák az agyra és a gerincvelőre gyakorolt hatást, és általában előnyben részesítik őket hatékonyságuk, kedvező mellékhatási profiljuk és adagolási gyakoriságuk miatt. A legújabb kutatások az újszerű terápiák kifejlesztésére helyezték a hangsúlyt. A gyógyszerészek különféle szerepet játszhatnak az SM kezelésében és az mAb-használatban, és részvételük tovább fog növekedni, amint új terápiák válnak elérhetővé.
A sclerosis multiplex (MS) a központi idegrendszer (CNS) krónikus, előre nem látható autoimmun betegsége, amelyben a T-sejtek megtámadják a gerincvelőt és az agyat, miközben az izmokat és az idegeket érintetlenül hagyják. Ez a támadás gyulladáshoz és végső demyelinizációhoz (azaz az idegrostokat védő mielinhüvely elvesztéséhez), valamint axonális sérüléshez vagy a központi idegrendszer elvesztéséhez vezet. 1-4 Azokat a területeket, ahol demyelinizáció fordul elő, általában plakkok vagy elváltozásokként említik; ezek MRI-n jelennek meg, ami SM diagnózisához vezet. 2 Amint egy ideg demielinizálódik, elektromos vezetése lelassul és gyengül, ami az SM tüneteihez vezet. 1,3 Az SM-re nincs gyógymód.
Tünetek
Az SM tünetei igen változatosak, természetükben az enyhétől a súlyosig terjednek. Az SM előrehaladtával a tünetek jellemzően súlyosbodnak a fokozott axonsérülés és a betegség egyéb összetett megnyilvánulásai miatt. 3 Ezek a tünetek gyógyszeres kezeléssel kezelhetők, de számos kezelési kihívás létezik. Az SM gyakori korai tünetei közé tartozik a fáradtság, gyengeség, bizsergés, zsibbadás és homályos látás; a gyakori késői tünetek közé tartozik a kognitív képesség romlása, izomgörcsök, fájdalom, inkontinencia, depresszió, hőérzékenység, szexuális diszfunkció, járási nehézség (járási instabilitás) és súlyos látászavarok. 3.4
Klinikai altípusok
Az SM egy progresszív betegség, amely idővel súlyosbodik. Az SM négy fő altípusa a klinikailag izolált szindróma (CIS), a relapszus-remittáló sclerosis multiplex (RRMS), a másodlagos progresszív sclerosis multiplex (SPMS) és a primer progresszív sclerosis multiplex (PPMS); Az SPMS további kategóriába sorolható: aktív vagy nem aktív. 5.6 A CIS, amely a páciens neurológiai tüneteinek első epizódjára utal, jellemzően akut és legalább 24 óráig tart. Ebben az első epizódban láz és fertőzés hiányzik, de a beteg neurológiai tüneteket tapasztal. Az SM diagnózisa az agyi elváltozások MRI-vel történő kimutatása alapján történik. A léziók jelenléte azt jelzi, hogy nagy a valószínűsége egy újabb epizód vagy visszaesésnek. 3.4 A visszaesés új, legalább 24-48 óráig tartó neurológiai tünetekkel jár, amelyek egy új agysérülésből erednek. 3 Annak megállapításához, hogy a beteg SM-je előrehalad-e, fontos meghatározni, hogy a tünet új vagy visszatérő-e.
Az RRMS, a leggyakoribb altípus, általában a legenyhébb. Az RRMS-ben a betegeknek új vagy súlyosbodó neurológiai tünetei vannak, beleértve az előző részben felsoroltakat is. Ezeket a visszaeséseket hiányos vagy teljes gyógyulási időszakok követik, amelyeket remissziónak nevezünk. A remisszió során a tünetek eltűnhetnek, vagy stabilabbá és tartósabbá válhatnak. 3.5 Ebben a remissziós időszakban az SM további progressziója nem következik be. Az SPMS-ben, amely gyakran követi az RRMS-t, a beteg neurológiai funkcióinak további romlása és a rokkantság progressziója tapasztalható. 4-6 Az SPMS aktív formája magában foglalja a relapszusokat, az új MRI aktivitást, amely további plakkképződést mutat egy meghatározott időszak alatt, vagy mindkettőt; ezek a jellemzők nem fordulnak elő a nem aktív formánál. 5.6 A PPMS abban különbözik a többi altípustól, hogy a korai relapszusok és remissziók hiányoznak, de a neurológiai funkció az SM-tünetek megjelenésétől romlik. 5 A kezelési stratégia az SM altípusától függ; ezért fontos a különböző altípusok helyes megkülönböztetése.
Monoklonális antitestek
A betegségmódosító terápia (DMT) az SM-es betegek ellátásának standardja. A DMT elsődleges funkciója a betegség lefolyásának megváltoztatása. SM-ben a DMT általános célja a visszaesések és elváltozások csökkentése, valamint a testi és szellemi fogyatékosság késleltetése; ezek a gyógyszerek azonban nem gyógyítják meg az SM-et és nem enyhítik a tüneteket, így nem segítik a betegeket abban, hogy jobban érezzék magukat, vagy javítsák életminőségüket. Más terápiákra van szükség a tünetek kezelésére; ezek közé tartozhatnak a kognitív károsodás, depresszió, fáradtság, járászavar, görcsösség, remegés, görcsrohamok, hólyag- és merevedési zavarok kezelésére szolgáló gyógyszerek. 2-4 A monoklonális antitestek (mAb-k) DMT-nek minősülnek. Az mAb egy laboratóriumban előállított fehérje, amely a szervezeten belül egy specifikus célponthoz kötődik, például egy antigénhez, bizonyos típusú sejthez vagy vírushoz. 7 Az mAb-k általános felhasználási területei közé tartozik a COVID-19 fertőzés, a rák, a transzplantátum kilökődése, az autoimmun betegségek és az idegrendszeri betegségek kezelése. SM-ben az mAb-okat az immunrendszer modulálására használják, hogy csökkentsék a központi idegrendszeri támadásokat, és hatékonyan csökkentsék a relapszusokat, valamint a léziókat eredményező gyulladást. 2-4
2004-ben az FDA jóváhagyta a natalizumabot az SM visszaeső formáira, így ez lett az első erre a javallatra jóváhagyott mAb. Azóta az alemtuzumabot és az ofatumumabot jóváhagyták az RRMS-re, az ocrelizumabot pedig az SM progresszív formáira. Ezen túlmenően, a rituximabot az RRMS-hez nem rendeltetésszerűen használják, és – a többi mAb-hez hasonlóan – az Amerikai Neurológiai Akadémia (AAN) javasolja, mint lehetséges DMT-lehetőséget. 8
2018-ban az AAN frissítette az SM-ben szenvedő felnőttek DMT-vel kapcsolatos gyakorlati útmutatóját. 8 Általánosságban elmondható, hogy a monoklonális ellenanyagokat a klinikai megítélés alapján kell felírni, és a kezelés megkezdését a terápia céljainak megbeszélése és a részletes anamnézis beszerzése után a pácienshez kell igazítani. Ha egy monoklonális antitest nem felel meg a betegnek, az irányelv azt javasolja, hogy a gyógyszert felíró orvos értékelje a betegség aktivitását, az adherenciát, a mellékhatás-profilt és az egyes terápiák specifikus mechanizmusait, mielőtt átváltana. A DMT-terápia megkezdéséhez az AAN alemtuzumabot vagy natalizumabot javasol a relapszus-remittáló fázisban lévő, erősen aktív SM-ben szenvedő betegek számára. Az okrelizumab PPMS-ben szenvedő betegek számára javasolt, mivel ez az egyetlen DMT, amelyről kimutatták, hogy befolyásolja a betegség progresszióját ambuláns betegeknél. Az okrelizumabot azoknál a betegeknél kell alkalmazni, akiknél várhatóan hasznot hoznak, kivéve, ha a kockázatok meghaladják az előnyöket. 8 ASZTAL 1 összefoglalja az SM-ben használt monoklonális ellenanyagokat, beleértve azok indikációit, felnőttkori adagolási ajánlásokat, káros hatásokat, monitorozási paramétereket és egyéb fontos információkat.
Amikor a natalizumabot fontolgatják, a betegeket egyszerű vérvizsgálattal kell szűrni a John Cunningham vírus (JCV) antitestére. Ha az eredmény pozitív, a betegnél megnövekszik a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kialakulásának kockázata, amely az agy fehérállományával kapcsolatos állapot. 8.9 A PML-t a polyomavirus JC (azaz JCV) okozza. Ez a vírus a legtöbb ember számára ártalmatlan, de azoknál, akik pozitívak a JCV antitestre, mAb-terápia révén újra aktiválható. Ez az újraaktiválás súlyos lehet, mivel a vírus megtámadja a mielint termelő sejteket. A PML halálozási aránya 30-50%, és a túlélő betegek súlyos neurológiai fogyatékossággal élhetnek. 9 A PML kockázata a JCV elleni antitest válasz szintjétől és attól függően nő, hogy a beteg részesült-e előzetesen immunszuppresszióban. 9 Az AAN másik mAb használatát javasolja, ha a kockázat magas, bár az okrelizumab és a rituximab is magában hordozza ezt a kockázatot. 8
Előkezelési gyógyszerek
Az mAb-k gyógyszerspecifikus káros hatásai a következőkben vannak felsorolva ASZTAL 1 ; azonban minden mAb esetében a leggyakoribb mellékhatások közé tartozik a láz, hidegrázás, fáradtság, fejfájás, hipotenzió, bőrgyógyászati reakciók, hányinger, hányás és hasmenés. Tekintettel a legtöbb mAb IV infúziós beadására, ezeknek a káros hatásoknak a nagy része túlérzékenységgel összefüggő infúziós reakció során jelentkezik. 10-20 E reakciók gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében a betegek általában gyógyszert és folyadékot kapnak az infúzió beadása előtt. Az intravénás infúzió előtt beadott általános premedikáció közé tartozik a metilprednizolon az immunmediált reakciók megelőzésére, a difenhidramin viszketés és bőrgyógyászati reakciók kezelésére, valamint az acetaminofen a láz és a hidegrázás megelőzésére. 2. TÁBLÁZAT összefoglalja az alemtuzumab, okrelizumab és rituximab premedikációs ajánlásait, amikor IV infúzióban adják őket, az adaggal és az optimális időzítéssel együtt. Meg kell jegyezni, hogy a natalizumabot IV infúzióban is adják, de nincs konkrét premedikációs ajánlása. 10-20
Ajánlott oltások
Mivel az mAb-k zavarják a páciens immunrendszerét, megnő a felső légúti fertőzések, az alsó légúti fertőzések, a húgyúti fertőzések, a gombás fertőzések és a vírusfertőzések kockázata. 11-21 Az oltással megelőzhető fertőzések jelentősen befolyásolhatják az SM-ben szenvedő betegek morbiditását, mortalitását és életminőségét. A DMT-ben részesülő SM-ben szenvedő betegek súlyos, védőoltással megelőzhető fertőzések, különösen a varicella zoster vírus és a hepatitis B vírus kockázatának vannak kitéve. Az AAN külön iránymutatást tartalmaz kifejezetten az SM oltóanyagaira vonatkozóan, amely azt tanácsolja, hogy az élő oltóanyagokat ne használjanak monoklonális ellenanyagokat használó betegek legyengült immunrendszerük miatt; élő vakcinákat lehetőleg 6 héttel a terápia megkezdése előtt kell beadni. Az inaktivált vakcinák, beleértve az influenza elleni vakcinát is, biztonságosan beadhatók, és erősen ajánlott a betegségek megelőzése érdekében, hacsak nincs betegspecifikus ellenjavallat. Ha azonban a betegnél relapszus jelentkezik, minden vakcinát el kell halasztani a klinikai feloldódásig, azon adatok alapján, amelyek arra utalnak, hogy az immunizálás ronthatja a relapszus súlyosságát. huszonegy
Terápiák a csővezetékben
Az SM prognózisa jelentősen megváltozott a DMT, különösen az mAb kifejlesztése óta. Számos terápiás lehetőség jelenleg klinikai vizsgálat alatt áll, akár kiegészítő terápiaként, akár monoterápiaként SM-ben szenvedő betegeknél. 2021 végén 11 III. fázisú klinikai vizsgálatban négy új gyógyszer alkalmazását értékelték az SM visszaeső és remissziós formáinak kezelésére: IMU-838, ubituximab, tolebrutinib és evobrutinib. 22
Bár ezek a gyógyszerek reményt adnak, talán a legígéretesebb előrelépés az SM megelőzésére szolgáló vakcina. Az SM epidemiológiáját több mint 40 éve a fertőző mononukleózisnak tulajdonítják, amelyet az Epstein-Barr vírus (EBV) okoz. 22.23 Egy 2022-ben közzétett kutatás igazolta az EBV és az MS közötti kapcsolatot 10 millió amerikai szolgálati tag egy évtized alatt végzett elemzése alapján. 24 A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy az EBV-nek kitett betegeknél megközelítőleg 32-szer nagyobb volt az SM kialakulásának valószínűsége, mint azoknál, akiknél nem, és csak egy betegnél alakult ki SM előzetes EBV-expozíció nélkül. Bár a legtöbb SM-ben szenvedő betegnél korábban volt EBV-expozíció, nem minden EBV-expozícióban szenvedő betegnél alakult ki SM. Ezeknél a betegeknél az SM kockázatát növelő tényezők közé tartozik a dohányzás, a D-vitamin-hiány és a genetika. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy ha az EBV-fertőzés megelőzhető, az SM kockázata csökkenthető lenne. 24 Számos biotechnológiai vállalat jelentős előrelépést tett a kifejezetten az EBV megelőzésére szolgáló vakcinák fejlesztésében. 23
A gyógyszerész szerepe
A gyógyszerészek továbbra is elérhető erőforrás a betegek, gondozók és szolgáltatók számára. A klinikai vizsgálatok folytatódásával és a bizonyítékokon alapuló iránymutatások frissítésével a gyógyszerészeknek lépést kell tartaniuk a monoklonális ellenanyagok SM-ben történő alkalmazására vonatkozó aktuális útmutatásokkal. A speciális gyógyszertárban vagy klinikán dolgozó gyógyszerészek gyakran nagymértékben részt vesznek az SM-terápia monitorozásában a hatékonyság és a biztonság biztosítása érdekében. Ezenkívül a gyógyszerészek bármilyen környezetben segítséget nyújthatnak a szolgáltatóknak a biztosítás megszerzéséhez szükséges előzetes engedélyekkel vagy fellebbezésekkel, és segíthetnek a betegeknek a gyógyszergyártók által kínált segítségnyújtási programokban való részvételben. A gyógyszerészek felvilágosíthatják és tanácsot adhatnak a betegeknek a gyógyszerekről és arról, hogy mi várható az mAb-terápiától. A gyógyszerészek megerősíthetik a terápia céljait és javíthatják a gyógyszeres kezeléshez való ragaszkodást, ha rendszeres nyomon követik a beteget. Az egyes interakciók során meg lehet beszélni a betartást akadályozó tényezőket, és a gyógyszerész segíthet a megoldásokban. A gyógyszerészek sokféle szerepet játszhatnak az SM kezelésében és az mAb-k használatában, és részvételük tovább növekszik, amint új terápiák válnak elérhetővé.
IRODALOM
1. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). Sclerosis multiplex. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/multiple-sclerosis. Accessed September 13, 2022.
2. Huang WJ, Chen WW, Zhang X. Sclerosis multiplex: patológia, diagnózis és kezelések. Exp Ther Med. 2017;13(6):3163-3166.
3. Olek MJ, Howard J. A sclerosis multiplex klinikai bemutatása, lefolyása és prognózisa felnőtteknél. Post TW, ed. Naprakész. Waltham, MA: UptoDate, Inc. www.uptodate.com. Accessed September 11, 2022.
4. Bainbridge JL, Miravalle A, Shieen Wong P, Makelky MJ. Sclerosis multiplex. In: DiPiro JT, Yee GC, Posey LM, et al, szerk. Farmakoterápia: patofiziológiai megközelítés. 11. kiadás New York, NY: McGraw Hill; 2020.
5. Országos Sclerosis Multiplex Társaság. A sclerosis multiplex típusai. www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS. Accessed October 3, 2022.
6. My-MS.org. A sclerosis multiplex típusai. https://my-ms.org/ms_types.htm. Accessed October 12, 2022.
7. Országos Rákkutató Intézet. Monoklonális antitest. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/monoclonal-antibody. Accessed September 19, 2022.
8. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Gyakorlati útmutató ajánlások összefoglalása: betegségmódosító terápiák sclerosis multiplexben szenvedő felnőttek számára: az Amerikai Neurológiai Akadémia Útmutató kidolgozási, terjesztési és végrehajtási albizottságának jelentése. Ideggyógyászat. 2018;90(17):777-788.
9. NINDS. Progresszív multifokális leukoencephalopathia. www.ninds.nih.gov/health-information/disorders/progressive-multifocal-leukoencephalopathy. Accessed October 12, 2022.
10. Olek MJ, Mowry E. Betegségmódosító terápiák sclerosis multiplexre: farmakológia, beadás és mellékhatások. Post TW, ed. Naprakész. Waltham, MA: UptoDate, Inc; 2022. www.uptodate.com. Accessed September 20, 2022.
11. Alemtuzumab. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 2022. február 18. https://online.lexi.com. Accessed September 29, 2022.
12. Lemtrada (alemtuzumab) termékinformáció. Cambridge, MA: Genzyme Corp; 2022. augusztus.
13. Natalizumab. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 2022. február 18. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
14. Tysabri (natalizumab) termékinformáció. Cambridge, MA: Biogen Inc.; 2021. december.
15. Ocrelizumab. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 2022. február 18. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
16. Ocrevus (ocrelizumab) termékinformáció. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; 2022. augusztus.
17. Ofatumumab. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 2022. február 18. https://online.lexi.com. Accessed September 21, 2022.
18. Kesimpta (ofatumumab) termékinformáció. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; 2022. szeptember.
19. Rituximab. In: Lexi-Drugs (Lexicomp Online). Waltham, MA: UpToDate, Inc; 2022. február 18. https://online.lexi.com. Accessed October 3, 2022.
20. Rituxan (rituximab) termékinformáció. South San Francisco, CA: Genentech, Inc.; december
21. Farez MF, Correale J, Armstrong MJ és mtsai. Gyakorlati útmutató frissítésének összefoglalója: vakcinával megelőzhető fertőzések és immunizálás sclerosis multiplexben: az Amerikai Neurológiai Akadémia Útmutató kidolgozási, terjesztési és végrehajtási albizottságának jelentése. Ideggyógyászat. 2019;93(13):584-594.
22. Hoffman M. Pipeline update: a sclerosis multiplex klinikai fejlesztésének állapota. Neurology élőben. www.neurologylive.com/view/pipeline-update-status-clinical-development-multiple-sclerosis. Accessed September 16, 2022.
23. Maple PA, Ascherio A, Cohen JI és mtsai. Az EBV-vakcinák lehetősége a szklerózis multiplex megelőzésére. Front Neurol. 2022;13:887794.
24. Boyle A. Az amerikai hadseregben végzett úttörő tanulmány összefüggést talál az SM és az Epstein-Barr vírus között. Amerikai orvostudomány. www.usmedicine.com/clinical-topics/multiple-sclerosis/ground-breaking-study-in-u-s-military-finds-link-between-ms-epstein-barr-virus/. Accessed September 18, 2022.
A cikkben található tartalom csak tájékoztató jellegű. A tartalom nem helyettesíti a szakmai tanácsokat. A cikkben közölt információkra való hagyatkozás kizárólag a saját felelősségére történik.
